2017 m. Lapkričio mėn. FDA patvirtino biologinę Fasenra, skirtą eozinofilinei astmai gydyti
2017 m. Lapkritį FDA patvirtino naują biologinę papildomą gydymą sunkiajai astmai, kuri yra antrinė priežastis, susijusi su eozinofiliniu uždegimu (ty eozinofiline astma), vadinama benalizumabu (Fasenra).
Pagal NIH, biologinis agentas yra "medžiaga, pagaminta iš gyvo organizmo ar jo produktų ir naudojama vėžio ir kitų ligų prevencijai, diagnozei ar gydymui.
Biologiniai veiksniai yra antikūnai, interleukinai ir vakcinos. "Biologinį agentą taip pat galima vadinti biologiniu agentu, biologiniu vaistu ar biologiniu.
Visame pasaulyje apie 315 milijonų žmonių serga astma. Iš šių žmonių nuo penkių iki dešimties procentų yra sunki astma, ir, jei tinka, jie gali pasinaudoti intervencija biologiškai.
Kaip veikia Fasenra?
Norėdami suprasti, kaip veikia Fasenra, svarbu ištirti eozinofilų, baltųjų kraujo kūnelių ir astmos santykį. Paprastai eozinofilai apsaugo mus nuo parazitinių kirminų. Tačiau netinkamai įjungus, eozinofilai gali pažeisti audinius ir sukelti astmą. Eozinofilų gamybai ir veikimui įtakos turi citokinas, vadinamas interleukinu-5 (IL-5).
Fasenra yra monokloninis antikūnas, veikiantis prieš eozinifilus esančius IL-5 receptorius. " Dabartiniuose medicininiuose tyrimuose ir nuomonėse paskelbtoje 2015 m. Straipsnyje Goldmanas ir jo bendraautoriai teigia:" Benalizumabas [Fasenra] sukelia tiesioginį, greitą ir beveik visišką eozinofilų išnykimą dėl padidėjusio antikūnų priklausomo ląstelių sukelto citotoksiškumo, apoptozinio proceso eozinofilų eliminavimo, apimančio natūralias žudikas ląsteles. "Iš esmės Fasenra inicijuoja eozinofilų pašalinimą.
Kiti monokloniniai antikūnai prieš IL-5-mepolizumabą (Nucala) ir reslizumabą (Cinqair) jungiasi su IL-5, todėl pasyviai ir netiesiogiai sukelia eozinofilų sumažėjimą. Svarbu tai, kad kaip Fasenra, tiek Nucala, tiek Cinqair yra papildomos terapijos.
ZONDA klinikinis tyrimas
III fazės ZONDA tyrimo metu "AstraZeneca" tyrėjai įvertino, ar Fasenra vartojimas galėtų sumažinti vertikaliojo gliukokortikoido terapijos poreikį išlaikyti astmos kontrolę pacientams, kuriems yra nuolatinė eozinofilija, ar padidėjusį eozinofilų kiekį kraujyje.
Svarbu tai, kad ilgalaikis gydymas sisteminiais arba geriamaisiais gliukokortikoidais turi daug neigiamų šalutinių reiškinių, kurie turi įtakos raumenų ir kaulų sistemos, endokrininės, širdies ir kraujagyslių bei centrinės nervų sistemos. Žmonės, vartojantys gerus gliukokortikoidus ilgą laiką, sumažino gyvenimo kokybę. Deja, nuo 32 iki 45 proc. Sunkios astmos sergančių žmonių, kurie jau vartoja didelę dozę įkvepiamus gliukokortikoidus ir bronchus plečiančius preparatus, priklauso nuo dažno (ty palaikomojo) geriamojo gliukokortikoido terapijos, skirtos astmos kontrolei.
ZONDA bandyme dalyvavo 369 pacientai, ir 220 iš šių pacientų buvo atsitiktinai suskirstyti į tris grupes. Per 28 savaičių trukmės tyrimą pirmoji eksperimentinė grupė kas 4 savaites sušvirkšė Fasenra į poodį, o antroji eksperimentinė grupė kas 8 savaites injekavo Fasenra po oda, o kontrolinė grupė gavo placebą. Be to, mokslininkai sumažino gerti gliukokortikoidų dozę, vartojamą visose trijose grupėse, iki minimumo, reikalingo astmos kontrolei. Tyrėjai taip pat įvertino metinį astmos paūmėjimų dažnį, plaučių funkciją, simptomus ir saugumą.
Čia yra klinikinio tyrimo rezultatai:
- Abiejose Fasenra vartojusiose eksperimentinėse grupėse galutinės vidutinės geriamosios gliukokortikoidų dozės buvo 75 proc. Mažesnės nei pradinės.
- Placebo grupėje galutinė vidutinė geriamo gliukokortikoido dozė buvo 25 proc. Mažesnė nei pradinė.
- Fasenra vartojusiems pacientams daugiau kaip keturis kartus buvo didesnė gliukokortikoidų dozės nei vartojusiems placebo.
- Eksperimento režimu, vartojančiu Fasenra kas keturias savaites, metinis astmos paūmėjimų dažnis sumažėjo 55 proc., Palyginti su kontroline grupe.
- Eksperimento režimu, vartojančiu Fasenra kas aštuonias savaites, metinis astmos paūmėjimų dažnis sumažėjo 70 proc., Palyginti su kontroline grupe.
- Fazenra vartojusių plaučių funkcija, matuojama naudojant priverstinį pabėgimo tūrią per 1 sekundę (FEV1), reikšmingai nesiskyrė nuo tų, kurie vartojo placebą.
- Penkiasdešimt procentų pacientų, vartojusių pradinę prednisono dozę (ty geriamąsias gliukokortikoidus), kuri buvo mažesnė arba lygi 12,5 mg per parą, vartoję Fasenra galėjo visiškai nutraukti geriamųjų geriamųjų gliukokortikoidų vartojimą.
- Priemonės, kuriomis vertinama su astma susijusi gyvenimo kokybė tiems, kurie vartoja Fasenra, palyginti su vartojusiais placebo, buvo sumaišyti. Kai kurios priemonės parodė astmos simptomų pagerėjimą, o kiti nepastebėdavo, lyginant su tais, kurie vartojo placebą.
- Nepageidaujamų reiškinių dažnis buvo panašus Fasenra vartojantiems pacientams ir vartojusiems placebo, todėl Fasenra gali būti saugus.
Taigi, ką reiškia astmos paūmėjimas? Pasak "Nair" ir kolegų:
Astmos paūmėjimas buvo apibrėžiamas kaip astmos pablogėjimas, dėl kurio ligos simptomai buvo laikinai padidėję sistemine gliukokortikoidine doze ne trumpiau kaip 3 dienas, o astmos priepuolis, dėl kurio atsirado sisteminis gliukokortikoidas, be paciento reguliariai prižiūrimi vaistai arba stacionarus hospitalizavimas dėl astmos.
ZONDA tyrimo metu 166 pacientai arba 75 proc. Pacientų, vartojusių Fasenra, patyrė bent vieną neigiamą poveikį. Štai klinikinio tyrimo metu pastebėto neigiamo poveikio pasiskirstymas:
- Nazofaringitas (17 proc.)
- Padidėjęs astma (13 proc.)
- Bronchitas (10 proc.)
Pastaba: nazofaringitas yra susijęs su nosies ir viršutinių kvėpavimo takų uždegimu. Terminas "peršalimas" reiškia nazofaringitą. Bronchitas susijęs su apatinių kvėpavimo takų uždegimu arba plaučių bronchų mėgintuvėliu.
Iš viso 28 pacientai (13 proc.) Patyrė tai, ką mokslininkai laikė "rimtu" neigiamu poveikiu - dažniausiai pasireiškia astma. Tik du Fasenra vartojantys pacientai turėjo nutraukti vaisto vartojimą. Šie du pacientai iš tikrųjų mirė tyrimo metu, tačiau dėl priežasčių, nesusijusių su Fasenra vartojimu, vienas pacientas mirė nuo širdies nepakankamumo, o kitas mirė dėl pneumonijos. (Abu šie pacientai turėjo keletą kitų ligų ar komplikacijų.)
Mokslininkai padarė išvadą, kad žmonėms, sergantiems sunkia eozinifiline astma, gydomiems geriamuoju gliukokortikoidų palaikomąją dozę galima sumažinti kas aštuonias savaites vartojusių Fasenra. Svarbu, kad ZONDA bandyme mokslininkai nustatė, kad metinė astmos paūmėjimų dažnis kasdien mažėja Fasenra vartojantiems žmonėms kas aštuonias savaites, palyginti su vaistiniais preparatais kas keturias savaites.
Papildomi klinikiniai tyrimai
Kituose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo SIROCCO ir CALIMA, tyrėjai taip pat tyrė Fasenra veiksmingumą. Tyrimuose, kurie buvo paskelbti kelis mėnesius iki ZONDA tyrimo rezultatų, mokslininkai nustatė, kad po poodinės Fasenra injekcijos kas keturias ar aštuonias savaites sumažėjo astmos paūmėjimas, pagerėjo plaučių funkcija (ty padidėjo FEV1 reikšmės), pagerėjo simptomų kontrolė ir pacientų, kurių skaičius yra didesnis nei 300 ląstelių / mikrolitrų, eozinofilai. Be to, tyrėjai nustatė, kad nors statistiniai tyrimai nebuvo įvertintos, kas 8 savaites Fasenra dozė pasirodė veiksmingesnė už narkotikų vartojimą kas keturias savaites. Svarbu, kad vaisto administravimas kas aštuonias savaites sumažino vaisto naštą pacientui.
Įdomu tai, kad ZONDA tyrimo metu 20 proc. Fasenra vartojusių pacientų nesumažino geriamųjų gliukokortikoidų dozių, nors šių pacientų eozinofilų kiekis kraujyje buvo panašus į tuos, kurie geriausiai sumažino galutines geriamąsias gliukokortikoidų dozes. Nair ir jo kolegos teigia, kad "galbūt esant kraujo eozinofilijai kai kuriems pacientams eozinofilas gali būti neefektyvus kaip pagrindinė efektoriaus ląstelė".
Atliekant SIROCCO ir CALIMA tyrimų subanalizę, "Goldman" ir tyrėjai ištyrė, ar Fasenra gali sumažinti astmos paūmėjimų skaičių pacientams, nepaisant eozinofilų skaičiaus. Tyrėjai nustatė, kad žmonėms su mažesniu eozinofilų skaičiumi - daugiau nei 150 ląstelių / mikrolitrų-Fasenros ar mažiau - "sumažina ligos naštą ir sveikatos priežiūros išlaidas šiai sunkiai gydomiems pacientams, kuriems gydyti yra ribotas."
Panašiai ir ankstesni klinikiniai tyrimai parodė, kad kiti 2 anti-IL-5 antikūnai, šiuo metu rinkoje esantys Nucala ir Cinqair, yra veiksmingi pacientams, kurių kraujyje yra mažesnis eozinofilų kiekis (ty yra didesnis arba lygus 150 ląstelių / mikrolitrų) .
Paprastai eozinofilinės astmos diagnozės aukso standartas susijęs su bronchų kvėpavimo takų uždegimo vizualizavimu, atsižvelgiant į biopsijos ar sukeltos skreplių tyrimą. Tačiau šias procedūras sunku atlikti ir reikalauti specialių mokymų; taigi jie nėra įprasti dirba. Vietoj to, klinicininkai priklauso nuo kraujo eozinofilų skaičiaus, kuris, nors prognozuojantis astmos sunkumą, yra netobulas. Be to, eozinofilų skaičius labai skiriasi priklausomai nuo laiko ir yra jautrus gydymui kortikosteroidais.
Pasak Goldmano ir jo bendraautorių:
Dabartinės analizės rezultatai pabrėžia potencialius apribojimus, nustatant tikėtiną atsaką į eozinofilų naikinimo terapiją, remiantis tik eozinofilų skaičiumi kraujyje [300 ląstelių / mikrolitrų]. Reikia detalesnio eozinofilinio fenotipo apibūdinimo ne pagal kraujo eozinofilų skaičių, kuris naudoja klinikinių požymių (pvz., Nosies polipozės) ir eozinofilų kiekio kraujyje derinį. Kraujo eozinofilų skaičius turi būti matuojamas keliais laiko taškais, siekiant spręsti kintamumo problemas, kurios gali sukelti praleistų diagnozių pacientams, sergantiems eozinofiliniu uždegimu.
Fasenra prieš Konkurenciją
Šiuo metu neaišku, kaip "Fasenra" susiduria su kitomis biologinėmis medžiagomis, kuriomis siekiama IL-5: "Nucala" ir "Cinqair". Straipsnyje, pavadintame "Benalizumabas astmos gydymui", Saco ir jo bendraautoriai rašo, kad Fasenra greičiausiai reikalauja retesnių dozių negu Nucala ir Cinqair. Tačiau tyrėjai taip pat rašo apie trijų vaistų palyginimą:
Kai kurie astmos simptomų balai ir gyvenimo kokybė pagerėja, kai visi trys biologiniai tyrimai yra akivaizdūs, tačiau jų klinikinis reikšmingumas nėra aiškus ... Kol kokybės atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai tiesiogiai nesusiję su trimis, jų pasirinkimas eozinofilinės astmos gydymui išlieka sunkus.
"AstraZeneca", kuri yra "Fasenra" gamintojas, planuoja, kad vaistas bus mažesnis nei Nucala ir Cinqair, šiuo metu rinkoje parduodami papildomi IL-5 biologiniai preparatai. Nors narkotikų kainos skiriasi priklausomai nuo kelių veiksnių, kai kuriais skaičiavimais Nucala kainuoja apie 32 500 JAV dolerių per metus, o "Cinqair" kainuoja apie tą patį. Galiausiai, kadangi Fasenra gali būti skiriamas rečiau nei kitos biologinės medžiagos, kaina taip pat būtų mažesnė.
> Šaltiniai:
> Goldmanas M ir kt. Eozinofilų kiekio kraujyje ir benalizumabo veiksmingumo pacientams, sergantiems sunkia nekontroliuojama astma, ryšys: III etapo SIROCCO ir CALIMA tyrimų subanalys. Dabartiniai medicininiai tyrimai ir nuomonė . 2017; 33: 1605-1613. https://doi.org/10.1080/03007995.2017.1347091.
> Nair P ir kt. Benalizumabo burnos gliukokortikoidų išgydymas sunkioje astmoje. Naujosios Anglijos medicinos žurnalas . 2017; 376: 2448-58. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1703501.
> Saco TV ir kt. Benalizumabas astmos gydymui. Klinikinės farmakologijos ekspertų apžvalga. Klinikinės imunologijos ekspertų apžvalga . 2017; 13 (5): 405-413. http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/1744666X.2017.1316194.
> Wardlaw AJ. Eozinofilai ir susiję sutrikimai. In: Kaushansky K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ, Caligiuri M. eds. Williams Hematology, 9e Niujorkas, NY: McGraw-Hill