Li-Fraumeni sindromas, arba LFS, yra genetinė būklė, sukelianti individus įvairiais vėžiniais susirgimais. Žmonės, sergantiems LFS, dažniausiai šias vėžio formas anksčiau gyvena, nei būdingi bendram gyventojui. Gali būti didesnė rizika, kad antroji ar vėlesnė vėžys LFS.
Sindromas pirmą kartą buvo pripažintas keliose šeimose, kurios ankstyvoje gyvenimo metu sukūrė daugybę įvairių vėžio formų, ypač sarkomų.
Be to, per visą gyvenimą šeimos nariai, greičiausiai, gali sukurti daugybę naujų ir skirtingų vėžio formų. Frederikas Li ir Joseph Fraumeni Jr buvo gydytojai, kurie pirmą kartą pranešė apie šias išvadas 1969 m., Todėl LFS gavo savo vardą.
Kodėl yra didesnė vėžio rizika?
Žmonės su Li-Fraumeni sindromu turi didesnę vėžio riziką, nes jie paveldėjo tai, kas žinoma kaip gemalo mutacija svarbiu geno, vadinamo TP53.
Gimdų mutacija yra genetinis pokytis, kuris įvyko paveikto asmens tėvų gemalo linijoje, ty, pradinė mutacija atsiranda ląstelėse kiaušidėse ar sėklose, kurios sukelia kiaušialąstę ir spermą. Šių ląstelių mutacijos yra vienintelės rūšys mutacijų, kurios gali būti perduodamos tiesiai palikuonims koncepcijos metu, kai kiaušinėlis ir sperma suformuoja zigotą. Taigi, gemalo mutacijos turės įtakos kiekvienai naujojo palikuonio kūno ląstelėms; priešingai, somatinės mutacijos tam tikru metu vystosi kažkur kitur po koncepcijos ar daug, daug vėliau, ir jie veikia kintamą skaičių ląstelių organizme.
Pagrindinės gimdos gleivinės mutacijos šeimose su LFS yra tos, kurios veikia TP53 geno funkciją. Pasaulyje vėžio tyrimų, TP53 genas yra toks kritiškas, kad jis buvo vadinamas "genomo sergėtoja".
TP53 yra naviko slopinantis genas, ty jis yra genas, apsaugantis ląstelę nuo vieno žingsnio link vėžio.
Kai šis genas mutavo taip, kad jis neveikia, kaip buvo numatyta, arba kad jo funkcija labai sumažėtų, ląstelė gali pereiti prie vėžio, dažnai kartu su kitais genetiniais pokyčiais. TP53 germline mutacijų tyrimas buvo sukurtas 1990 m., Kai buvo patvirtinta p53 ir LFS sąsaja. Nuo tada buvo aptikta beveik 250 mutacijų visame TP53 geno.
Kita geno, hCHK2, mutacija taip pat buvo susijusi su LFS, tačiau jos reikšmė neaiški. HCHK2 genas yra auglio slopinamojo genas, kuris aktyvuojamas atsakant į DNR pažeidimą. Šią mutaciją patiria tik nedaugeliu šeimų, o nukentėjusiems pacientams yra panašus įvairias piktybines ligas kaip ir TP53 mutacijos.
Kaip didelis yra pavojus?
Apskaičiuota, kad apskritai LFS turinčiam asmeniui 50 proc. Tikimybė susirgti vėžiu yra 40 metų amžiaus, o 90 proc. - iki 60 metų amžiaus. Jei turite LFS, jūsų individualus pavojus priklauso iš dalies nuo ar esate vyrai, ar moterys, moterys paprastai turi didesnę riziką nei vyrai.
Jei žiūrėtumėte į moterų vyrų ir moterų, sergančių LFS, riziką susirgti vėžiu, esant 50 metų amžiui, vėžio susirgimo rizika suskaidoma taip: 93 procentai moterų ir 68 procentai vyrų.
Jei jie vystosi vėžį, moterys taip pat linkę vystytis, kad vėžys anksčiau: vidutinis 29 metų amžiaus, palyginti su 40 metų amžiaus vyrų.
Remiantis Mai ir kolegų atliktu tyrimu, didesnė moterų rizika daugiausia susijusi su ankstyvuoju krūties vėžiu. Šie tyrėjai taip pat nustatė, kad tarp moterų, kurios ištyrė pozityvius TP53 mutacijas, krūties vėžys buvo labiausiai paplitusių piktybinių navikų. Kumuliacinis krūties vėžio dažnis buvo maždaug 60 proc. Mažesnis nei 85 proc. Tame pačiame tyrime krūties vėžio rizika žymiai padidėjo 20 metų amžiaus moterys, ir tai patvirtino, kad krūties vėžio atranka, pradedant nuo 20 metų, yra gera moterų LFS patirtis.
Šis TP53 mutacijų rizikos lygis yra panašus į moterų, kurių BRCA1 ir BRCA2 gliukozės ląstelių mutacijos pasireiškė moterims, kurių genetiniai tyrimai buvo atlikti BRCA1 / 2 mutacijų ir prevencinių mastektomijų (tokios įžymybės kaip Angelina Jolie) genetiniais tyrimais.
Kokie yra pagrindiniai vėžio atvejai?
Bet koks vėžys bet kuriuo metu gali išsivystyti bet kuriame individas. Tačiau žmonėms, sergantiems LFS, yra ankstyvos vėžio diagnozės ir ilgaamžė rizika susirgti keliais "pagrindiniais" vėžio tipais, įskaitant šiuos:
- Osteozarka - labiausiai paplitęs vėžys, prasidedantis kauluose
- Minkštųjų audinių sarkomos - vėžio tipas, kuris vystosi iš tam tikrų audinių, pavyzdžiui, riebalų, raumenų, nervų, pluoštinių audinių, kraujagyslių ar gilių odos audinių
- Ankstyvas krūties vėžys
- Smegenų navikai
- Leukemija -kraujo sudarančių ląstelių vėžys
- Antinksčių žievės karcinoma - antinksčių žievės vėžys, kuris yra išorinis antinksčių sluoksnis. Antinksčiai yra virš inkstų ir atlieka svarbų vaidmenį įvairiose hormoninėse funkcijose.
1997 m. Kleihues tyrime dažniausiai nustatyta LFS sarkoma buvo osteosarkoma, atitinkanti 12,6 proc. Atvejų, po to smegenų augliai (12 proc.) Ir minkštųjų audinių sarkomos (11,6 proc.). Iš minkštųjų audinių sarkomų dažniausiai nustatomi rabdomiozarcomai (RMS). Kiti rečiau pasitaikantys sarkomos atvejai yra fibrosarkomos (kurie nebėra laikomi tikruoju subjektu), netipinės fibroksantomos, leiomyosarkomos, orbitos liposarkomos, špindelio ląstelių sarkomos ir nediferenciacijos pleomorfinės sarkomos. Gematologiniai neoplazmai arba kraujo vėžys (pvz., Ūminė limfoblastinė leukemija ir Hodžkino limfoma) ir antinksčių karcinomos pasireiškė atitinkamai 4,2 ir 3,6 proc.
Kadangi buvo nustatytos daugiau šeimos, sergančios LFS būdingomis genetinėmis mutacijomis, buvo įtraukta daug daugiau vėžio.
LFS vėžio spektras išsiplėtė, įtraukiant melanomą, plaučius, virškinamojo trakto, skydliaukės, kiaušidžių ir kitas vėžio formas.
Remiantis tradiciniais vertinimais, minkštųjų audinių sarkomos ir smegenų vėžio atsiradimo rizika, atrodo, yra didžiausia vaikystėje, o osteozarkoomos rizika gali būti didžiausia paauglystėje, o moterų krūties vėžio rizika labai padidėja maždaug 20 metų amžiaus ir toliau vyresni pilnametystė. Tačiau šie statistiniai duomenys gali keistis, nes vėžio susirgimų genų tyrimo praktika vystėsi.
Kaip nustatomas Li-Fraumeni sindromas?
Šio sindromo kriterijai ir apibrėžimai yra skirtingi. Kai kurie yra labiau įtraukiami nei kiti. Klasikinė LFS yra labiausiai ribojanti apibrėžtis, nes ji reikalauja sarkomos diagnozės iki 45 metų amžiaus, o vėliau vartojami apibrėžimai, tokie kaip Chompret kriterijai, stengėsi sulyginti su besivystančiomis mokslo žiniomis apie navikų tipus ir apie diagnozavimo amžius.
Klasikiniai LFS kriterijai:
- Jums diagnozuota sarkoma (vėžio rūšis, apimanti raumenų / skeleto ir (arba) sąnarių / riebalų kilmės ląsteles) iki 45 metų amžiaus ir
- Pirmojo laipsnio giminaitis (tėvai, broliai ar vaikai), kuriems yra vėžys, diagnozuotas prieš 45 metų ir vyresnį
- Kitas pirmojo ar antro laipsnio giminaitis (įskaitant tutes, dėdes ir dar daugiau), kai vėžys diagnozuotas iki 45 metų amžiaus arba sarkoma, kurios diagnozuojama bet kuriame amžiuje.
Li-Fraumeni tipo (LFL) kriterijai:
- LFL kriterijai išryškino platesnį tinklą, apimantį kitus vėžio tipus, ir įtraukti kai kuriuos giminaičius, diagnozuotas po 45 metų amžiaus, ir vartojamos dvi skirtingos apibrėžtys:
- Beržo apibrėžimas. Jums diagnozuotas bet koks vaikų vėžys arba sarkoma, smegenų auglys arba antinksčių kaklelio karcinoma, diagnozuota iki 45 metų amžiaus, ir pirmojo ar antro laipsnio giminaitis su tipiniu Li-Fraumeni vėžiu (sarkoma, krūties vėžys, smegenų auglys, antinksčių karcinoma ar leukemija) bet kuriame amžiuje ir pirmojo ar antro laipsnio giminaitis su bet kuriuo vėžiu iki 60 metų amžiaus.
- Pelenų apibrėžimas: bet kuriame amžiuje turite 2 pirmojo ar antro laipsnio giminaičius su Li-Fraumeni susijusiais piktybiniais navikais (sarkoma, krūties vėžys, smegenų auglys, leukemija, antinksčių auglys, melanoma, prostatos vėžys, kasos vėžys).
Pakeiskite kriterijus:
- Prieš 46 metų amžiaus ir bent vienos iš pirmosios ar antrosios grupės pacientų yra navikas, priklausantis Li-Fraumenio naviko spektrui (minkštųjų audinių sarkoma, osteosarkoma, priešmenopauzinis krūties vėžys, smegenų auglys, antinksčių karcinoma, leukemija arba bronchoalveolinis plaučių vėžys) lyginant su Li-Fraumeni navikumi (išskyrus krūties vėžį, jei turite krūties vėžį) iki 56 metų amžiaus arba su keliais navikais arba
- Turite keletą navikų (išskyrus keletą krūties navikų), iš kurių 2 priklauso Li-Fraumeni naviko spektrui, pirmoji iš jų pasireiškė prieš 46 metų arba
- Jums yra diagnozuota antinksčių karpų karcinoma ar choroidinio pūslelio navikas, nepriklausomai nuo šeimos istorijos.
Remiantis Schneiderio ir jo kolegų atlikta LFS apžvalga, ne mažiau kaip 70 proc. Kliniškai diagnozuotų asmenų (ty taikant apibrėžimus, pvz., Tuos, kurie buvo nurodyti aukščiau), nustatyta, kad TP53 navikų slopinamojo genuose yra nustatyta kenksminga gemalo mutacija.
Vėžio valdymas
Jei asmeniui, sergančiam LFS, išsivysto vėžys, rekomenduojamas įprastas vėžio gydymas, išskyrus krūties vėžį, kuriame rekomenduojama mastektomiją, o ne lumpektomiją, siekiant sumažinti antrojo krūties vėžio riziką ir taip pat išvengti spindulinės terapijos.
Tiems, kuriems yra LFS, patariama vengti radiacinės terapijos, kai tik įmanoma, siekiant sumažinti antrinės spinduliuotės sukeltų piktybinių navikų riziką. Tačiau kai spinduliuotė laikoma medicininiu požiūriu būtina siekiant išgyventi iš tam tikros piktybinės ligos, jos gali būti naudojamos gydytojo ir paciento nuožiūra.
Atranka ir priežiūra
Ekspertai vis dažniau raginami susitarti, kaip turėtų būti tikrinamos ir prižiūrimos šeimos su FLS. Deja, nors mokslas sparčiai vystosi, tokio sutarimo dar nėra visose srityse.
Žalingų TP53 mutacijų dažnis bendrojoje populiacijoje nėra žinomas, o faktinis FLS dažnis nežinomas. Įvertinimai skiriasi nuo 1 iki 5 000 ir 1 iš 20 000. Kadangi daugiau šeimų patiria TP53 tyrimus, tikroji LFS paplitimas gali tapti aiškesnis.
Spręsti krūties vėžio riziką
Jungtinėse Amerikos Valstijose Nacionalinio visuotinio vėžio tinklo (NCCN) gairėse rekomenduojama kasmet krūties MR nuo 20 iki 29 metų amžiaus, o metinė MR ir mamografija nuo 30 iki 75 metų. Australijoje nacionalinėse rekomendacijose rekomenduojama pasiūlyti dvišalę mastektomiją, kitaip metinė krūtų MRT rekomenduojama nuo 20 iki 50 metų. Schon ir jo kolegos rekomenduoja, kad moterims be vėžio, kuriems būdinga TP53 geno mutacija, būtų atsižvelgta į riziką mažinančią dvišalę mastektomiją arba krūties atranką.
NCCN rekomendacijos
Atsižvelgiant į tai, kad po antrojo dešimtmečio krūties vėžio rizika žymiai padidėja, rekomendacijos turi apimti dvišalę mastektomiją nuo 20 metų amžiaus. Metinis krūties vėžio rizikos padidėjimas yra maždaug 40-45 metų amžiaus, o vėliau sumažėja, taigi dvišalė mastektomija yra mažiau naudos moterims, vyresnėms nei 60 metų.
- Krūtų sąmoningumas, pradedant nuo 18 metų amžiaus, su periodišku ir nuosekliu krūtų savikontroliu.
- Klinikinis krūties egzaminas, kas 6-12 mėnesių, pradedant nuo 20 metų
- Amžius 20-29 m., Metinis krūtų MR tyrimas su kontrastu
- Amžius 30-75 m., Metinis krūtų MR tyrimas su kontrastu ir mammogramu, atsižvelgiant į tom sintezę
- Amžius> 75 metai, vadovavimas turėtų būti nagrinėjamas atskirai.
- Moterims, turintiems TP53 mutaciją, kuriems gydoma krūties vėžys ir kuriems nebuvo dvišalės mastektomijos, metinė krūtų MR ir mammograminė patikra turėtų tęstis, kaip aprašyta aukščiau.
- Kai aptariama riziką mažinanti mastektomija, turėtų būti konsultuojamasi dėl apsaugos laipsnio, amžiaus priklausomybės nuo vėžio rizikos laipsnio, rekonstrukcijos galimybių ir konkuruojančios kitų vėžio rizikos. Tokiose diskusijose reikėtų įtraukti psichosocialinius, socialinius ir gyvenimo kokybės aspektus, susijusius su riziką mažinančia mastektomija.
Kreipkitės į kitą vėžio riziką
NCCN rekomendacijos
- Visapusiškas fizinis egzaminas, įskaitant neurologinį tyrimą, kuriame yra didelis įtarimų dėl retų vėžinių susirgimų skaičius ir antrojo piktybiškumo vėžiu išgyvenusiems asmenims kas 6-12 mėnesių.
- Kolonoskopija ir viršutinė endoskopija kas 2-5 metus, pradedant 25 metų ar 5 metų anksčiau nei anksčiau žinomas šeimos gaubtinės žarnos vėžys (atsižvelgiant į tai, kas įvyks anksčiau).
- Metinis dermatologinis tyrimas, prasidedantis 18 metų.
- Metinė viso kūno MRT
- Metinė smegenų MR gali būti atliekama kaip viso kūno MR dalis arba kaip atskiras egzaminas.
Kitos atrankos ir priežiūros formos
Buvo atliktas eksperimentinis positronų emisijos tomografijos (FDG-PET) / KT skenavimas suaugusiesiems, sergantiems LFS, kurie aptiko navikus trims iš 15 asmenų. Šie PET-KT skenai, nors ir skirti tam tikrų navikų paieškai, taip pat padidina radiacijos apšvitą kiekvieną kartą, kai jie yra baigti, todėl šis nuskaitymo metodas buvo sustabdytas ir buvo perkeltas į viso kūno MR suaugusiesiems, turintiems TP53 žalingus variantus.
Keletas tyrimų grupių pradėjo naudoti intensyvios atrankos programą, apimančią greitą viso kūno MR, smegenų MR, pilvo ultragarsu tyrimą ir laboratorinius antinksčių kortikų funkcijos tyrimus. Ši stebėjimo programa gali pagerinti LFS žmonių išgyvenimą nustatant navikus, kol nėra jokių simptomų, tačiau reikia daugiau tyrimų, siekiant parodyti, kad šis režimas veikia suaugusiems ir vaikams, sergantiems LFS.
Asmenys, turintys LFS, buvo klausinėjami apie jų požiūrį į vėžio stebėjimą, ir dauguma, atrodo, mano, kad stebėjimo vertė ankstyvoje stadijoje yra aptikti navikus. Jie taip pat pranešė apie kontrolės ir saugumo jausmą, susijusį su dalyvavimu reguliarioje priežiūros programoje
Vaikų testavimas TP53 mutacijoms
Galima išbandyti vaikus ir paauglius LFS žymiųjų mutacijų metu, tačiau buvo iškelta susirūpinimas dėl galimų pavojų, naudos ir apribojimų, įskaitant tai, kad nėra įrodytų stebėjimo ar prevencijos strategijų, taip pat susirūpinimą dėl stigmatizavimo ir diskriminacijos.
Rekomenduojama, kad TP53 patogeninių variantų jaunesniems nei 18 metų asmenims būtų atlikta programa, kuri teiktų tiek informacijos, tiek pat testo bei po bandymo informaciją ir konsultacijas.
> Šaltiniai:
> Ballinger ML, "Best A", "Mai PL" ir kt. Bazinis Li-Fraumeni sindromo stebėjimas naudojant viso kūno magnetinio rezonanso tomografiją: metaanalizė [paskelbta internete 2017 m. Rugpjūčio 3 d.]. JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni sindromas. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon ir Marc Tischkowitz. Klinikiniai genetinių mutacijų pasekmės krūties vėžyje: TP53. Krūties vėžio gydymas. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, geriausia AF, Peters JA ir kt. Pirmojo ir vėlesnio vėžio rizika tarp TP53 mutacijos nešėjų NCI LFS kohortoje. Vėžys . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN klinikinės praktikos gairės onkologijoje 1.2018 - 2017 m. Spalio 3 d .: genetinis / šeimos rizikos įvertinimas: krūtų ir kiaušidžių. NCCN klinikinės praktikos gairės: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S ir kt. 2009 m. Li Fraumeni sindromo kriterijų Chompret kriterijai . J Clin Oncol. 2009; 27 (26): e108-9.