Keletas ATO pažangos, apie kurias turėtumėte žinoti
Arseno trioksidas, taip pat žinomas kaip ATO arba trisenoksas, yra gydymas ūminės mieloidinės leukemijos, vadinamos ūmine promielocitine leukemija, arba APL, požymis . Šis leukemijos potipas taip pat vadinamas "M3 potipiu" nuo ūmios mieloidinės leukemijos .
Rezultatai, naudojant ATO gydant naujai diagnozuotus pacientus, kuriems buvo mažai vidutiniškai rizikos APL, buvo labai palankūs.
Ši sėkmė taip pat paskatino mokslinius tyrimus, tiriant galimą ATO vartojimą daugelyje kitų vėžio formų, išskyrus APL, įskaitant piktybinių navikų sukeliamus nešiotojus, tokius kaip metastazuojantis gaubtinės žarnos vėžys ir smegenų auglys , daugiaformė glioblastoma.
ATO dažnai yra derinamas su all-trans retinoinės rūgšties (ATRA), retinoido agentu, naudojamu ūmiai promielocitinei leukemijai gydyti. Retinoidų junginiai gali prijungti receptorius iš ląstelių, kad jie atliktų svarbius veiksmus ląstelių gyvavimo ciklams. Buvo įrodyta, kad ATRA plius ATO derinys yra pranašesnis už ATRA plius chemoterapiją gydant standartinės rizikos pacientus, kuriems naujai diagnozuota ūmi promielocitinė leukemija (APL).
Kaip ATO veikia?
ATO veikimo mechanizmas nėra visiškai suprantamas.
Laboratorinių tyrimų su žmogaus promielocitinės leukemijos ląstelėmis metu ATO sukėlė pokyčių ląstelių išvaizda, taip pat pertraukos DNR, kurios abi rodo procesą, vadinamą apoptoze, arba užprogramuotą ląstelių mirtį.
ATO taip pat daro žalą sinusiniam baltymui, kurį gamina šios promielocitinės ląstelės, vadinamos pro-mielocitinės leukemijos / retino rūgšties receptorių alfa (PML / RAR alfa). Suliejimo baltymai yra baltymai, sukurti du ar daugiau genų, kurie iš pradžių buvo koduojami atskiriems baltymams, sujungimo.
ATO už APL
ATO yra patvirtintas gydyti tam tikrus ūmus promielocitinės leukemijos arba APL atvejus:
- Neseniai diagnozuota mažo ar vidutinio sunkumo APL rizika, kai ATO naudojamas kartu su transretinoine rūgštimi arba ATRA.
- Recidyvuojantis / atsparus APL, žmonėms, kurių ankstesniam gydymui buvo retinoidas ir chemoterapija, esant tam tikriems genetiniams pokyčiams vėžio ląstelėse - t (15, 17) translokacija ir (arba) pro-mielocitinė leukemija / retinoinė rūgštis -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) genas.
Šių APL rizikos grupių sukūrimui dažnai naudojamas asmens baltasis kraujo kūnelis (WBC), pateikiamas pateikimo metu arba pirminio APL įvertinimo ir diagnozavimo metu, pagal kurį naudojamos šios kategorijos:
- Mažas arba vidutinės rizikos APL = pradinis WBC skaičius ≤10,000 / microL;
- Didelis pavojus APL = pradinis WBC skaičius> 10,000 / microL.
ATO saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 17 metų nebuvo nustatytas. Vaikams iki 5 metų nėra duomenų, o vyresniems vaikams duomenys yra riboti. Viena analizė parodė, kad septyni pacientai, jaunesni nei 18 metų (nuo 5 iki 16 metų amžiaus), buvo gydomi ATO rekomenduojama doze po 0,15 mg / kg per parą, o penki pacientai gavo pilną atsaką.
Kitų AML potipių atsakas į ATO nebuvo tirtas. Tyrimai su ATO vyksta, o ateityje vėžio gydymui gali būti naudojamos įvairios papildomos priemonės.
ATO + ATRA kaip indukcinė terapija
APL gydymas skiriasi nuo kitų rūšių AML gydymo. Pirmasis gydymo etapas, vadinamas indukcija, siekia atleisti nuo remisijos ir sukelia nenormalių APL ląstelių, promielocitų, augimą į daugiau normalių ląstelių.
Visos trans-retinoinės rūgšties arba ATRA yra ne chemoterapijos vaistas, kuris dažnai naudojamas indukcijai, nes jėga piktybinių promielocitų brandinti į neutrofilus. Tai junginys, kuris yra susijęs su vitaminu A. Vien tik ATRA, paprastai nepakanka norint atlikti remisiją skatinančią veiklą, ty vien tik ATRA atsistatydinimas paprastai būna trumpalaikis, trunka tik kelis mėnesius .
Taigi, ATRA paprastai yra derinamas su kitais vaistais, kad paskatintų remisiją žmonėms su APL. ATRA kartu su antraciklinu pagrįsta chemoterapija yra standartinis gydymas, kurio metu yra plačiausia klinikinė patirtis ir didžiausias duomenų kiekis.
Vis dėlto susidomėjimas ATO (jei yra) su ATRA naudojimu standartinės antraciklinų chemoterapijos vietoje yra gana didelis. Iš pradžių tai buvo galimybė žmonėms, kurie negalėjo toleruoti antraciklinu pagrįstos chemoterapijos. Tačiau neseniai atliktų klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad ATRA + ATO derinys gali sukelti tokius pat rezultatus, kurie yra tokie pat geri, jei jie nėra pranašesni už standartinius režimus, kuriuose ATRA jungiasi su chemoterapija, tinkamiems pacientų tipams.
Dauguma ATRA + ATO duomenų gaunami iš tyrimų, kuriuose žmonės turėjo mažos rizikos APL ir vidutinės rizikos APL; yra mažesnės informacijos apie tai, kaip ATRA + ATO gali palyginti su ATRA + chemoterapija pacientams, sergantiems didelės rizikos APL.
Konsolidavimo terapijos
Kaip ir kitų rūšių AML atveju, pacientai, sergantiems APL, gauna papildomą gydymą, gerai po to, kai jų pradinė indukcinė schema yra baigta, o šis vėlesnis gydymas vadinamas konsolidacijos terapija.
Naudojami konkretūs vaistų vartojimo režimai iš dalies priklauso nuo to, kokie gydymo būdai buvo indukcinio gydymo būdai. Konsolidavimo terapijos pavyzdžiai:
- Antratsiklinas + ATRA keletą ciklų (skirtingi antraciklinai gali būti naudojami skirtingais ciklais)
- Antraciklinas + citarabinas bent 2 ciklus
- ATO 2 ciklus per 75 dienas, tada ATRA + antraciklinas 2 cikliams
- ATRA plius ATO keliems ciklams
Priežiūros terapijos
Kai kuriems pacientams, sergantiems APL, konsolidacija gali būti palaikoma palaikomojo gydymo ATRA bent jau metus. Kartais vartojamos mažos cheminių vaistų dozės 6-merkaptopurinu (6-MP) ir metotreksatu.
ATO dėl kitų ligų svetainių preliminarūs tyrimai
Sėkmė su ATO gydant APL paskatino mokslinį susidomėjimą potencialiais ATO vaidmenimis gydant kitus piktybinius navikus.
Daugeliu atvejų tyrimai yra labai preliminarūs, kartais apsiribojant "mėgintuvėliais ir tyrimai su gyvūnais", tačiau tai, kad ATO yra tiriamas tokiose įvairiose ligos vietose ir nustatymuose, yra savaime reikšmingas.
Toliau pateikiamas šių skirtingų mokslinių tyrimų krypčių pavyzdys.
Plaučių metastazės iš gaubtinės žarnos vėžio
Adoptyviosios T-ląstelių terapija yra gydymas, naudojamas imuninei sistemai kovoti su vėžiu ir kitomis ligomis. T ląstelės yra surenkamos iš ligonio ir auginamos laboratorijoje, siekiant padidinti tikimybę sėkmingai imuninės sistemos atsakui, o po to grąžinti pacientui kovoti su vėžiu.
Wango ir jo kolegų atliktame tyrime " Animal Oncotarget" paskelbtame tyrime ATO, kartu su citotoksinėmis T ląstelėmis, turėjo sinergetinį poveikį ir ilgesnį išgyvenamumą kiaušidžių vėžio plaučių metastazių modeliu. Vangas ir tyrėjai pastebėjo, kad sėkmingai įtariamos T ląstelių terapijos rezultatai dažnai priskiriami reguliuojančių T ląstelių kiekiui mažinti ir kad ATO gali turėti teigiamą poveikį, išnykstant šias ląsteles.
Plaučių metastazės iš kepenų vėžio
Atsižvelgiant į ATO sėkmę APL, mokslininkai domino, ar ATO gali turėti panašų poveikį kepenų vėžio. Pasak Lu ir jo kolegų pranešimų, nustatyta, kad ATO infuzijos slopina naviko augimą kepenų vėžiu.
Be to, pranešama, kad ATO yra veiksmingas vaistas nuo plaučių metastazių gydant kepenų vėžį ir susijusio vėžio skausmo. Lu ir jo kolegos pažymėjo, kad tyrimai parodė, kad ATO gali slopinti kepenų vėžio ląstelių invaziją ir metastazę, slopindamas baltymą, pavadintą RhoC, ir kad RhoC ir jo "pusbrolis molekulė" ezrin gali dalyvauti ATO prieš navikų funkciją .
Todėl jie siekė išmatuoti metastazavusių kepenų vėžio ląstelių slopinimo mechanizmą ATO. Jie naudojosi ezrin ekspresijos modeliais prieš ir po gydymo ATO, kaip jų stebėjimo langą, ir nustatė, kad ATO gydymas gali žymiai sumažinti ezrino ekspresiją kepenų vėžio metu.
Daugiaformė glioblastoma
Multiforminė glioblastoma arba GBM yra sparčiai augantis agresyvus smegenų auglys. Tai yra vėžio tipas, kuris paėmė Tedo Kenedžio gyvenimą, ir tas, kurį senatorius John McCain buvo diagnozuotas 2017 m.
Pranešta, kad arseno trioksidas slopina, bet nesumažina daugybės kietųjų navikų, įskaitant GBM, augimą kliniškai saugioje dozėje (1-2 μM). Yoshimura ir jo kolegos pažymėjo, kad arseno trioksido maža koncentracija (2 μM) gali sukelti GBM ląstelių diferencijavimą ir taip pat gali padidinti kitų vėžio gydymo būdų poveikį, kai jie naudojami kartu atliekant pelių tyrimą, ir tikimasi, kad tai gali atsirasti naujų galimybių būsimoms GBM terapijoms.
Osteosarkoma
Osteozarka yra įprastas kaulų vėžys, o gydymo dažnis per pastaruosius 25-30 metų nesikeičia.
Procesas, vadinamas autofagija, reiškia jūsų ląstelių lizosomas, kurios mažina ir pašalina baltymų agregatus ir pažeistus organelius, iš esmės pašalina šiukšles, kad ląstelių citoplazmą būtų galima išvalyti.
Autofagijos moduliavimas buvo laikomas potencialia osteosarkomos terapine strategija, o ankstesnis tyrimas parodė, kad ATO turi reikšmingą anti-kancerogeninį aktyvumą.
Wu ir jo kolegos neseniai parodė, kad ATO padidino autofagijos aktyvumą eksperimentinės žmogaus osteosarkomos ląstelėse (ląstelių linija MG-63). Įdomu tai, kad autofagijos blokavimas (naudojant vaistus ar genų inžineriją) sumažino ATO sukeltą ląstelių mirtį, todėl galima teigti, kad ATO sukelia autofaginę ląstelių mirtį MG-63 ląstelėse.
Wu ir jo kolegos padarė išvadą: "Visų pirma, šie duomenys rodo, kad ATO sukelia osteosarkomos ląstelių mirtį, sukelia pernelyg didelę autofagiją, kuri yra susijusi su ROS-TFEB taku. Šis tyrimas pateikia naują antioksidacinį mechanizmą ATO gydymui osteosarkoma. "
Žodis iš
Per pastaruosius trisdešimt metų APL išgyveno labai mirtina liga ir labai išgydoma. Gydymo strategijos su ATRA, chemoterapija ir neseniai ATO yra laikomos labai naudingomis šiai pažangai.
Tačiau su šiais laimėjimais vis dar egzistuoja tam tikra "neapibrėžta teritorija". Čia galima apsvarstyti ilgesnį ilgalaikį ATO saugumą ir veiksmingumą, nors ilgalaikiai duomenys apie ATO + ATRA, apie kuriuos pranešta, iki šiol buvo palankūs. Kitas neišspręstas plotas gali būti tai, kas yra ATRA / ATO laikmečiui pageidaujamos palaikomosios terapijos.
> Šaltiniai:
> Abaza Y, Kantarjian H, Garsija-Manero G ir kt. Ilgalaikis ūminės promielocitinės leukemijos, gydytos visų transretinoinės rūgšties, arseno trioksido ir gemtuzumabu, rezultatas. Kraujas . 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Arseno trioksido poveikis ezrino ekspresijai iš vėžinių ląstelių karcinomos. Medicina (Baltimorė). Rugsėjo 2017 m. 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X ir kt. Randomizuotas klinikinis kontrolinis lokalinės srities gydymo kartu su arseno trioksido tyrimas, skirtas gydant vėžį. Vėžys . 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, Peng N ir kt. Sinerginis priešnuodis arseno trioksido poveikis kartu su citotoksinėmis T ląstelėmis plaučių storosios žarnos vėžio metastazių modelyje. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.