2017 m. Viduryje "Merck" paskelbė palankius rezultatus savo REVEAL tyrime, kurio metu buvo tiriamas pagrindinis vaistas, anacetrapibas. Anacetrapibas skirtas padidinti DTL cholesterolio kiekį ("gerą" cholesterolio kiekį). "Merck" pranešime spaudai teigiama, kad anacetrapibas, pridėjus prie statino terapijos , žymiai sumažino širdies ir kraujagyslių sistemos ligų atvejų skaičių pacientams, kuriems buvo padidėjusi širdies ligų rizika .
Daugeliui kardiologų šis skelbimas tapo didžiuliu staigmenu.
Kodėl stebuklas?
Anacetrapibas yra cholesterolio esterio pernešimo baltymo (CETP) inhibitorius, klasė vaistų, specialiai sukurta žymiai padidinti DTL cholesterolio koncentraciją kraujyje. Kadangi padidėjęs DTL cholesterolio kiekis ilgą laiką buvo susijęs su sumažėjusia širdies ir kraujagyslių sistemos rizika, ekspertai ilgai manė, kad vaistai, kurie slopino CETP, pasirodė esą labai naudingi žmonėms, kurių rizika širdies ir kraujagyslių sistemai yra didelė.
Taigi nuo dešimtojo dešimtmečio įvairias vaistų bendroves išleido milijardus dolerių, kuriančių ir išbandžiusių keletą CETP inhibitorių. Tiek širdies kraujagyslių ekspertai, tiek investuotojai beveik vieningai suvokė, kad bent keli CETP inhibitoriai taps "blizgučiais".
To nepadarė. Tiesą sakant, keletą metų iki 2017 m. "Merck" paskelbimo CETP inhibitoriai buvo visuotinai laikomi vienu iš brangiausių farmacijos istorijos "bustų".
Net ir tuo atveju, jei Merck preliminariai pareiškia apie sėkmingą anacetapibibo vartojimą, daugelis ekspertų išlieka skeptiški, kad CETP inhibitoriai apskritai, ypač anacetrapibas, turės daug teigiamą poveikį žmonių gyvenimams ar bet kokiam narkotikų bendrovės pelnui.
Trumpa CETP inhibitorių istorija
1990-aisiais dešimtojo dešimtmečio pradžioje, kai buvo sužinoti, kad CETP trūkstami graužikai turi aukštą DTL lygį ir atsparumą aterosklerozei, inhibicija CETP fermentą tapo patraukliu narkotikų gamintojų tikslu.
Vėliau (kai mokslininkai pradėjo juos ieškoti) taip pat buvo nustatyta keletas žmonių, kurie turėjo CETP geno mutacijas, kurie pasirodė esą susiję su aukštuoju DTL lygiu ir žymiai sumažėjusia vainikinių arterijų ligos rizika.
Poveikis buvo akivaizdus: tiesiog sukurkite vaistų, kurie slopina CETP, ir padidinsite DTL lygį ir taip sumažinsite širdies ir kraujagyslių ligas. Didelėmis pastangomis ir didelėmis sąnaudomis kelias vaistų įmones pradėjo įgyvendinti pagrindines programas. Iki 2000-ųjų vidurio prasidėjo klinikiniai tyrimai su keliais perspektyviais CETP inhibitoriais, puikaus fanfarų ir entuziastingų iš anksto išsiveržtų viščiukų skaičiavimo.
Taigi staigmena buvo tikra, kai per dešimtmetį klinikiniai tyrimai su CETP inhibitoriais buvo (bent jau) nusivylę.
Pirmas vaistas buvo nesėkmingas - torcetapibas (Pfizer), 2006 m. ILLUMINATE tyrime žmonės iš didelės rizikos populiacijų buvo atsitiktinai parinkti, kad gautų arba toretapitabą, arba placebą (kartu su statinu). Atrodo, kad CETP inhibitorius darė tai, ko visi norėjo tai padaryti: žmonėms, vartojusiems torcetapibą, 72 proc. Padidėjo LPL lygis ir 24 proc. Sumažėjo MTL cholesterolis, taigi buvo numatytas didelis širdies ir kraujagyslių reiškinių sumažėjimas.
Tačiau atsitiko priešingai. Iki tyrimo pabaigos žmonėms, kurie atsitiktinai buvo suskirstyti į torcetrapibą, širdies ir kraujagyslių reiškiniai išaugo 25 proc., O mirčių - 58 proc. Pfizer greitai atsisakė torcetrapibo.
Ekspertai išreiškė platų, priblokštą netikėtumą dėl šio neigiamo rezultato. Nustebinimas paversta atsistatydinimu per ateinančius metus, nes kitiems CETP inhibitoriams, kurių vystymuisi taip pat nepavyko pagerinti rezultatų, nepaisant labai didelio DTL cholesterolio kiekio padidėjimo.
2012 m. Hoffman-La Roche nutraukė CETP inhibitoriaus, dalcetapibo, vystymą, kai tarpinis jų didelių klinikinių tyrimų analizė neturėjo jokios klinikinės naudos.
Dėl šios priežasties 2015 m. Eli Lilly sustabdė evacetrapibo vystymąsi.
Iki 2015 m. Beveik visi tikėjo, kad sekant CETP inhibitorius tapo aklas. Iš tikrųjų, Merck nusprendė sustabdyti savo REVEAL bandymą su anacetrapib tuo metu, tačiau pagaliau nusprendė toliau eiti.
Iki to laiko, kai "Merck" paskelbė 2017 m. Birželio mėn. Paskelbtą pranešimą, tai buvo aiškus CETP inhibitoriaus, o ne jo nesėkmės, sėkmė, pasirodė esanti staigmena.
Bet kuriuo atveju, niekas neturėtų tikrai nustebinti
Jei turėtume atidžiai pažvelgti į tai, kas yra žinoma apie DTL lipoproteinų ir CETP, "stebėtini" rezultatai, pastebėti su įvairiais CETP inhibitoriais, nebūtų taip nustebinti.
Pasirodo, kad CETP fermento veiksmai yra labai sudėtingi ir turi įtakos ne tik DTL cholesterolio, bet ir MTL cholesterolio kiekiui bei kitiems lipidų metabolizmo aspektams. Dėl šio sudėtingumo iš tikrųjų negalima numatyti, kiek CETP fermento sumažinimas turės klinikinių rezultatų. Mokslinėje literatūroje iš tiesų pateikiama daug įrodymų, kad CETP slopinimas tam tikromis aplinkybėmis gali pablogėti.
Pavyzdžiui, nors (kaip jau minėjome) kai kurie žmonės, sergantieji CETP aktyvumo genetiniu sumažėjimu, turi aukštą DTL lygį ir sumažina širdies ir kraujagyslių sistemos ligų riziką, paaiškėja, kad kitiems, kurių CETP tipo genetinis sumažėjimas yra skirtingas, jų būdingas didelis DTL kiekis bet padidėjusi širdies ligų rizika. Atrodo, kad CETP fermentas kartais gali skatinti ir kartais apsaugoti nuo pagreitintos aterosklerozės priklausomai nuo žmogaus genetinio profilio, metabolinio būklės ir galbūt nuo kitų veiksnių.
Šio punkto iliustracijai atrodo, kad tyrėjai identifikavo ILLUMINATE tyrimo dalyvius, kurie turėjo tam tikrą genetinį profilį ir kuriems torcetapibas sumažino širdies ir kraujagyslių sistemos keliamą riziką (nepaisant to, kad šis vaistas pablogino bendros populiacijos rezultatus). Galbūt dėl sėkmingo CETP inhibitorių vartojimo reikės kruopščiai atrinkti pacientus, naudojant genetinius ir (arba) medžiagų apykaitos profilius.
Esmė ta, kad CETP slopinimo sėkmė arba nesėkmė yra sudėtinga ir daugiafaktoriška, ir visi, kurie teigia esąs "nustebinti" dėl klinikinių rezultatų su bet kuriuo iš šių vaistų, tikriausiai nesupranta, kaip ši problema yra sudėtinga.
Ar Anacetrapibas pasirodys esąs didelis sandoris?
REVEAL tyrime daugiau kaip 30 000 žmonių, sergančių aterosklerozine kraujagyslių liga, atsitiktine tvarka buvo suskirstyti į anacetrapido ir didelės dozės atorvastatino arba vien atorvastatino dozę. Po ketverių metų anaertaupibą vartojusių asmenų širdies ir kraujagyslių sistemos rizika sumažėjo 9%. REVEAL tyrimo metu išmatuota mirties priežastis buvo CAD, širdies smūgis ir koronarinės arterijos revaskuliarizacijos reikalavimas (ty šunų operacija ir (arba) stentas ). Vis dėlto bendras mirtingumas nebuvo sumažintas.
Pranešime spaudai Merck nurodė, kad jie "apsvarstys, ar pateikti" narkotikų patvirtinimo FDA. Šis akivaizdus paslėpimas yra neįprastas, kai narkotikų bendrovė spaudai praneša apie sėkmingą klinikinį tyrimą. Tikėtina, kad tyliai pripažįstama, kad anacetapibibo naudos dydis atrodo šiek tiek nežymus, bent jau lyginant su nežinomu pavojumi, kurį sukelia ilgalaikis šio vaisto vartojimas.
Anacetrapibas ilgą laiką laikomas riebalų ląstelėse, todėl ilgai lieka organizme. Tai gali pasirodyti esminiu susirūpinimu, jei, tarkim, retas, bet ilgainiui atsiranda rimtas toksiškumas. Šis veiksnys yra tas, kurį bendrovė turės "apsvarstyti", nes nusprendžia, ar judėti į priekį.
Taigi atrodo, abejotina, kad Merck tikisi didelių dalykų iš šio vaisto, ir atrodo, mažai tikėtina, kad anacetapibibas pagaliau taptų blokadėžiu CETP inhibitoriumi, kurį tikėjosi visi.
Šiuo metu atrodo labiau tikėtina, kad anacetrapibas gali tapti, jei kas nors, krizės agentu valdant širdies ir kraujagyslių sistemos keliamą riziką.
Žodis iš
Šiuo metu Mercko pranešimas apie sėkmingą klinikinių tyrimų rezultatų poveikį CETP inhibitoriui anacetrapibu turėtų būti atidžiai apsvarstytas.
Atsižvelgiant į nusivylimą kitų CETP inhibitorių istoriją, kai kuriuos šio konkretaus vaisto ypatumus ir tai, kad Merck pati savaime atrodo neišspręsta apie vaistą, šiuo metu neturėtume labiau jaudintis apie anacetrapibą kaip svarbų naują būdą sumažinti širdies ir kraujagyslių sistemos keliamą riziką .
> Šaltiniai:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D ir kt. CETP slopinimas: praeities nesėkmės ir ateities tikimybės. Klinikinės medicinos įžvalgos: Kardiologija 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Bendradarbiavimo grupė HPS3-TIMI55-REVEAL. Anacetrapibo poveikis pacientams, sergantiems aterosklerozine kraujagysline liga (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.