Jūsų kūnas turi įvairių baltųjų kraujo kūnelių. Viena rūšis, limfocitai , yra dviejų tipų: B-ląstelė ir T-ląstelė. Čia, gydant vėžį, mes daugiausia rūpinasi tuo antrojo tipo, T-ląstelių.
Taigi, kas yra chimerinė antigeno receptoriaus (CAR) T ląstelių terapija? Trumpai tariant, tai yra naujausia terapija, kuri genetiškai paverčia savo T ląsteles geriau atpažinti ir užpulti vėžį.
Tai yra vienas iš daugelio imunoterapijos tipų . Jei jus domina biotechnologijos, susijusios su tokia terapija, išsamesnis paaiškinimas, kaip CAR T-cell terapijos darbai siūlo tokią perspektyvą.
Čia daugiausia dėmesio skiriama šiems "gyviems gydymams" ir kitiems panašiems gydymo būdams, kurie veikia per T-ląsteles - jūsų kūno "imuninės sistemos kareiviai" - kovodami su vėžiu, pripažindami ir puola auglio ląsteles. Kai kurie vėžio gydymo būdai, kurie naudoja jūsų organizmo T ląsteles, jau buvo patvirtinti, o kiti turėtų tikėtis labai greitai.
Tvoros su imuninėmis procedūromis
Tinklaraštis su jūsų organizmo imunine sistema kovojant su vėžiu nėra visiškai nauja. Iš tikrųjų, pavyzdžiui, tokie gydymo būdai (daugiausia dėmesio skiriant T-ląstelių atsakui), pavyzdžiui, jau buvo gauti FDA patvirtinimo: sipuleucel-T, ipilimumabo ir blinatumomabo.
Gydymas | Vėžio tipas | Imuninės sistemos veikimas |
Sipuleucel-T (Provenge) | Tam tikri prostatos vėžio atvejai |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Kai kurie piktybinės melanomos odos vėžio atvejai |
|
Blinatumomabas (Blincyto) | Suaugusiems ir vaikams atsinaujinusi arba atspari B ląstelių prekursoriaus ūminė limfoblastinė leukemija (VIS) |
|
Vienas iš jų, sipuleucelis-T, skamba labai panašiai kaip CAR T-ląstelių terapija, nes joje naudojamos imuninės ląstelės, kurios iš pradžių surenkamos iš kraujo būklės atskirai ir vėliau apdorojamos laboratorijoje; jie aktyvuojami ir yra labiau reaguoja į naviko ląsteles, o po terapijos vėl patenka į kraują.
Tačiau Sipuleucel-T laikoma "autologine vakcina" arba "autologine ląstelių imunoterapija", o ne CAR T ląstelių terapija, nes imuninės ląstelės yra mokomos reaguoti, o ne genetiškai manipuliuojamos reaguoti į naviko ląsteles .
Imuninės kontrolinės medžiagos inhibitoriai, tokie kaip ipilimumabas (aukščiau), veikia imuninės sistemos įvairias mechanizmus "stabdžių pritaikymas" arba "nukreipia dujų pedalą" į organizmo imuninę sistemą, siekdami paspartinti imuninę apsaugą nuo vėžio. Ipilimumabas yra tik vienas vaisto pavyzdys, kuris veikia tokiu būdu. Kitas imuninės kontrolinės pastabos inhibitoriaus pavyzdys yra pembrolyzumabas (Keytruda), kuris skirtas T-ląstelių "on-off switch", vadinamo PD-1.
CAR-T ląstelių terapijos: tikros "gyvos narkotikų"
Tačiau CAR-T ląstelių terapijos yra aiškiai jų atskiras subjektas. T-ląstelės paimamos iš jūsų kūno, genetiškai suprogramuotos, kad geriau atpažintų ir nugalėtų naviko ląsteles, o po to iš naujo įvedamos kaip gyvoji terapija. Ląstelės gali būti inžinerijos būdu ir auginamos tik 21 dieną, o po to jos vėl įleidžiamos į kraują.
CAR T-ląstelių terapija nėra tokio pobūdžio terapija, kuri būtų naudojama prieš bandant kitokį gydymą, bent jau dabar. Šie naujesni gydymo būdai dažniausiai kyla dėl apgailėtino fakto, kad pacientams, kuriems yra vėlyvosios stadijos liga, tradicinis gydymas vėžiu, įskaitant chirurgiją, chemoterapiją ir spindulinę terapiją, neretai teikia riboto veiksmingumo.
Taigi, iki šiol CAR-T ląstelių terapijos buvo prieinamos tik pacientams, kurie dalyvavo klinikiniuose tyrimuose, nes gydymas yra laikomas tyrimo JAV, tačiau tai gali greitai pasikeisti. CAR-T ląstelių terapija gali tapti FDA patvirtinta ir prieinama ne klinikiniais tyrimais, kai tik 2017-2018 m.
Toliau pateikiamas trumpas kai kurių pagrindinių kandidatų, kurie kliniškai vystosi, sąrašas.
"Novartis" CTL019 (tisagenlecleucel)
CTL019 yra CD19 specifinė chimerinė antigenų receptoriaus (CAR) pagrindu veikianti T ląstelių terapija.
Pradėkime išpakuojant ankstesnį sakinį: CD19 yra tam tikrų imuninių ląstelių molekulė, vadinama B-ląstelėmis, ir šios ląstelės gali būti tam tikrų rūšių leukemijos ir limfomos šaltinis.
Viena CTL019 dozė atnešė ilgą remisiją ir, galbūt, gydo (dar nežinome) daugybei pacientų, kuriems nebuvo gydymo galimybių.
Štai ligų, kurias CTL019 šiuo metu svarsto, sumažėjimas:
- CTL019 gavo FDA proveržio terapijos pavadinimą, skirtą suaugusiems pacientams, sergantiems recidyvuojančia / atsparia difuzine didelio B ląstelių limfoma (DLBCL) gydymui. (Limfomos paprastai suskirstomos į dvi pagrindines grupes: Hodžkino ir ne Hodžkino. Dažniausiai ne Hodžkino limfoma yra DLBCL).
- CTL019 taip pat yra skirtas patvirtinti gydymui atsinaujinusių ar atsparių vaikų ir jaunų suaugusių pacientų, sergančių B ląstelių ūmia limfoblastine leukemija (ALL), gydymui.
CTL019 gavo vieningą (10-0) patvirtinimą iš FDA Onkologinių vaistų patariamojo komiteto, o tai reiškia, kad viskas atrodo daug žadanti dėl galutinio patvirtinimo. "Novartis" siekia, kad CTL019 būtų patvirtintas gydant recidyvuojančią ar atsparią B tipo ląstelę VIS visiems vaikų ir jaunų suaugusių pacientų. Leukemija yra pirmoji vaiko nuo vėžio diena, o VIS yra labiausiai paplitusi forma, kuriai tenka apie 25 proc. Vaikų vėžio. Yra ALL skirtingų tipų, tarp jų ALL-B ir ALL-T-cell, o potipiai gali turėti savo prognozes.
Šiuo metu CTL019 yra peržiūrimas prioritetu ir laiku patvirtintas, kad tai bus pirmasis CAR-T ląstelių terapija. CAR T ląstelių gydymas būtų prieinamas tik mažam vaikų ir jaunų suaugusiųjų skaičiui, kurių leukemija nereaguoja į standartinę priežiūrą. Paprastai šie pacientai turi prastą prognozę, tačiau pagrindiniame bandyme, kuriame buvo tiriamas beveik keliolika šalių, 83 proc. Pacientų išbėgo. Po metų dar du trečdaliai išliko.
Kadangi gydymas sunaikina ne tik leukemines B-ląsteles, bet ir sveiką, germą gaudančią įvairovę, pacientams reikia gydymo, kad jie apsaugotų nuo infekcijos. Jie skiriami imunoglobulinų infuzijos kas keletą mėnesių kaip apsaugos priemonė.
Vienas iš dažniausiai pasitaikančių šalutinių poveikių vadinamas citokinų išsiskyrimo sindromu, dėl kurio atsiranda daug karščiavimo ir gripo simptomų, kurie kai kuriais atvejais gali būti tokie pavojingi, kad pacientas intensyviai gydosi. Kitas didžiausias susirūpinimas yra neurotoksiškumas, dėl kurio gali atsirasti laikinoji painiavos ar galimai mirtina smegenų patinimas.
Siekdamas užtikrinti pacientų saugumą, "Novartis" nesiekia planuoti įprasto produkto išleidimo, nes narkotikai įstumiami kuo plačiau ir agresyviai. Bendrovė vietoj to skirs nuo 30 iki 35 gydymo centrų gydymui. Daugelis iš jų dalyvavo klinikiniame tyrime, ir visi jie įgijo išsamų mokymą.
"Kite Pharma" aksiabtagenas Ciloleucel
"Kite Pharma", įsikūrusi Santa Monikoje, Kalifornijoje, yra kompanija, orientuota į CAR ir T ląstelių receptorių inžinerijos būdu gautą ląstelių terapiją. Kite kuria CAR T ląstelių terapiją, vadinamą axicabtageno cilolekiculiu, kuri šiuo metu JAV yra prioritetinė, gydant pacientus, sergančius ugniai atsparia agresyvia ne Hodžkino limfoma (NHL). Pacientai su ugniai atsparia agresyvia NHL susiduria su sunkia prognoze ir tik 50 proc. Išgyvena šešis mėnesius. Tai pabrėžia neatidėliotiną šių pacientų medicininį poreikį.
Kaip ir CTL019, aksikabtageno cilolekicidas taip pat nukreipia antigeną CD19, baltymą, ekspresuotą B ląstelių limfomų ir leukemijų ląstelių paviršiuje. Paciento T ląstelės yra sukurtos siekiant išreikšti chimerinį antigeno receptorių (CAR), norint nukreipti antigeną CD19.
Vaistų kūrimo ir patvirtinimo procese aksikabetogeno cilolekicidas turi panašų profilį kaip ir CTL019, nes sutelkti dėmesį į piktybines ligas, turinčias B ląstelių kilmę, tačiau neatrodo, kad B ląstelė ALL neatlieka jos klinikinės raidos dalies šiuo metu.
Štai ligų, kurioms šiuo metu yra laikomas axicabtageno ciliolecelis, sumažėjimas:
- JAV FDA ir prioritetiniams vaistams (PRIME) reguliuojamai paraiška "Aksiabtageno cilioucelui" buvo suteikta difuzinės didelio B limfomos (DLBCL), transformuotos folikulinės limfomos (TFL) ir pirminės tarpinės linijos B ląstelių limfomos (PMBCL) pavadinimo "Breakthrough Therapy" DLBCL ES.
FDA priėmimą kaip proveržio terapiją patvirtina ZUMA-1 2 fazės tyrimo duomenys, kurie atitiko pirminį objektyvaus atsako dažnio (ORR) galutinę reikšmę, užregistruotą po vienos aksikabtageno cilioucelio infuzijos su 82 proc. (P <0,0001). Vidutinio 8,7 mėnesių stebėjimo laikotarpiu 44 proc. Pacientų nuolat reagavo, iš jų 39 proc. Pacientų atsakė visiškai (CR).
Dažni nepageidaujami reiškiniai apima sveikų ląstelių, kovojančių su infekcija, išsekimą ir kraujo krešėjimą. Kaip ir CTL019, vienas iš dažniausiai pasitaikančių šalutinių poveikių vadinamas citokinų išsiskyrimo sindromu, dėl kurio atsiranda aukštas karščiavimas ir gripo simptomai, kurie kai kuriais atvejais gali būti tokie pavojingi, kad pacientas intensyviai gydosi. Encefalopatija gali sukelti laikiną painiavą ar potencialiai mirtiną smegenų patinimą. Per registravimo procesą per visą registravimo procesą įvyko trys mirties atvejai ne dėl ligos progresavimo, iš kurių du įvykiai buvo laikomi susijusiais su akicabtageno ciliouceliu. Tikimasi, kad šių vaistų klinikinė plėtra taps atsargi.
"GoCAR-T", "Bellicum Pharmaceuticals" kandidatas į kietąjį naviką
Houston, Texas, priklausanti Bellicum Pharmaceuticals, Inc. turi vaistų kandidatus, kurių sudėtyje yra BPX-601 (GoCAR-T kandidatas, skirtas solidiems navikams, sukurtas naudojant patentuotą iMC aktyvinimo jungiklį, siekiant pagerinti veiksmingumą, I fazė) ir BPX-701 (aukštas asfalto TCR kandidatas, skirtas standiesiems navikai , suprojektuotas su "CaspaCIDe" saugos jungikliu, I fazė).
Taigi, ką reiškia visa tai? Iš esmės, ši grupė dirba su CAR T-cell technologijų tobulinimu, kad ji leistų klinistui labiau kontroliuoti T-ląstelių atsaką. GoCAR-T ląstelės yra sukurtos taip, kad jas būtų galima visiškai įjungti tik esant tiek vėžio ląstelėms, tiek rimiducido sukeliamam agentui. Taigi, idealiai, gydytojas galėtų reguliuoti CAR-T ląstelių aktyvacijos laipsnį reguliuodamas rimidukido vartojimo grafiką, tačiau ląstelių žudymas vis tiek atsiranda nuo naviko priklausomybės.
Kiti kandidatai
"Juno" yra kompanija, kuri dabar sutelkia dėmesį į "JCAR017", CAR-T ląstelių produktą, kurio paskirtis yra CD19. Juno nori gauti JCAR017 rinkoje jau 2018 m. NHL. Šiomis pastangomis kompanija bendradarbiauja su Celgene.
"ZIOPHARM Oncology" turi CD19 specifinį produktą ir dirba su CD33 specifine CAR T ląstelių terapija recidyvuojamai / atspariajai ūminei mieloidinei leukemijai (AML). "NantKwest" yra imunoterapijos kompanija, orientuota į natūralių žudikių (NK) ląstelių naudojimą vėžiui gydyti, infekcinėms ligoms ir uždegiminėms ligoms gydyti.
Bendrovės NK ląstelių platforma buvo sukurta taip, kad ląstelių mirtį nuo vėžio arba užkrėstų ląstelių paskatintų trys skirtingos veikimo būdai - tiesioginis žudymas naudojant aktyvuotas NK ląsteles (aNK); antikūnų tarpininkaujamas žudymas naudojant haNKs ir tikslinis aktyvuotas žudymas naudojant taNKs.
Žodis iš
Kai kurie ankstyvieji CAR-T ląstelių terapijos rezultatai buvo labai įdomūs, siūlant naujas terapijas pacientų grupėms, kurių anksčiau tokios galimybės nebuvo. Tačiau taip pat buvo nesėkmių ir šiek tiek trikčių, kad šie gydymo būdai būtų kuo veiksmingesni ir kuo mažiau toksiškumo.
Mokslininkai daugiau sužinotų apie imuninį atsaką, kuris naudojamas šiuose gydymuose, ir į poveikį tikslinėms piktybinėms ligoms, todėl turėtų būti aiškesnis pavojus ir nauda.
> Šaltiniai:
> Wang M, Yin B, Wang HY, Wang RF. Dabartinis T-ląstelių vėžio imunoterapijos pažanga. Imunoterapija . 2014; 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G ir kt. Ilgalaikių plazmos ląstelių patvarumas ir humoralinis imunitetas asmenims, reaguojantiems į CD19 nukreiptą CAR T ląstelių terapiją. Kraujas. 2016; 128 (3): 360-370.
> "Kite" gauna JAV maisto ir vaistų administracijos "Aksiabtageno Ciloleucel" prioriteto apžvalgą. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Pasiekta 2017 m. liepos mėn.
> Morris EC, Stauss HJ. Hematologinių piktybinių navikų terapijos T-ląstelių receptorių optimizavimas. Kraujas . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Parkas JH, Geyer MB, Brentjens RJ. CD19 tikslinė CAR T ląstelių terapija hematologinių piktybinių navikų atveju: interpretuojant klinikinius rezultatus iki šiol. Kraujas . 2016; 127 (26): 3312-3320.