PCSK9 inhibitoriai rodo pažadą, bet mes turime daug daugiau informacijos
Naujoji klasė anticholesterolio vaistų - PCSK9 inhibitoriai - kardialine bendruomene sukuria daug buzz, ir įvairios ataskaitos rodo, kad šie nauji vaistai gali būti puiki alternatyva pacientams, kuriems sunku vartoti statinų . Pirmieji du PCSK9 inhibitoriai-Repatha (evolucumabas) ir Praluentas (alirocumabas) - buvo patvirtinti naudoti 2015 m.
PCSK9 inhibitoriai gali iš tikrųjų tapti svarbiausiu cholesterolio kiekio mažinimo proveržiu.
Tačiau jų ilgalaikis saugumas ir veiksmingumas dar nėra visiškai nustatyti. Tai, ir jų labai didelė kaina, palieka daugumą gydytojų, kurie šiandien vis dar nesuvokia savo tinkamos vietos klinikinėje medicinoje.
Kaip veikia PCSK9 inhibitoriai?
Šie vaistiniai preparatai slopina cholesterolio reguliatorių, pavadintą "proprotein converase subtilizinas / keksinas 9" (PCSK9) kepenyse. Kepenų ląstelių paviršiuje yra MTL receptorių, kurie jungiasi su cirkuliuojančiomis MTL dalelėmis (kuriose yra MTL cholesterolio ) ir pašalinami iš kraujo. Tada MTL dalelės ir MTL receptoriai yra perkelti į kepenų ląsteles, kuriose MTL dalelės yra suskaidytos. LDL receptoriai grįžta į kepenų ląstelių paviršių, kur jie gali "užfiksuoti" daugiau MTL dalelių.
PCSK9 yra reguliuojamas baltymas, kuris taip pat prisijungia prie MTL receptorių. LDL receptoriai, kuriuos jungia PCSK9, negrąžinami į ląstelių paviršių, o vietoj to yra suskaidomi viduje.
Todėl PCSK9 riboja kepenų gebėjimą pašalinti MTL cholesterolio kiekį kraujyje. Slopinant PCSK9, šie nauji vaistai veiksmingai pagerina kepenų gebėjimą pašalinti MTL cholesterolį ir mažina LDL koncentraciją kraujyje.
Kai prie gydymo didelėmis dozėmis statinų pridedamas PCSK9 inhibitorius, MTL cholesterolio kiekis paprastai yra mažesnis nei 50 mg / dL, o dažnai - iki 25 mg / dL ar mažiau.
PCSK9 inhibitoriai
Kai 2000-ųjų pradžioje PCSK9 reguliuojantis baltymas buvo atrastas, mokslininkai iš karto pripažino, kad šio baltymo slopinimas turėtų žymiai sumažinti MTL cholesterolio kiekį. Narkotikų kompanijos iškart pradėjo lenktynes, kad sukurtų PCSK9 inhibitorius.
Pastebima, kad du iš šių vaistų jau buvo išvystyti ir ištirti klinikiniais tyrimais: evolucumabas (Repatha, sukurtas Amgen) ir alirocumabas (Praluent, sukurtas Sanofi ir Regeneron). Abu šie vaistai yra monokloniniai antikūnai , suprojektuoti veikti tik PCSK9 ir (teoriškai, bent jau) niekur kitur. Jie abu švirkščiami po oda (pvz., Insulino terapija) ir skiriamos vieną ar du kartus per mėnesį.
Klinikiniai tyrimai su PCSK9 inhibitoriais
Ankstyvieji klinikiniai tyrimai buvo atlikti su evolucumabu (OSLER tyrimais) ir alirocumabu (ODYSEY tyrimai), skirti įvertinti šių naujų vaistų saugumą ir toleravimą.
Atliekant šiuos tyrimus, daugiau nei 4500 pacientų, kurių cholesterolio koncentracija pasirodė esanti sunkiai gydoma, vartojo vieną ar kitą šių vaistų. Pacientai buvo atsitiktinai parinkti, norėdami gauti PCSK9 inhibitorių kartu su statinu ar vien tik statino preparatu . Atkreipkite dėmesį, kad nė vienas pacientas nebuvo gydomas tik PCSK9 inhibitoriumi.
Visi tyrimo dalyviai gavo statinus.
Visų šių tyrimų metu gauti rezultatai buvo panašūs: maždaug 60 proc. Pacientų, vartojusių PCSK9 inhibitorių, sumažėjo LDL cholesterolio, palyginti su kontrolinėmis grupėmis, gydomomis tik statinu. Šie ankstyvieji tyrimai nebuvo specialiai skirti įvertinti širdies ir kraujagyslių sistemos išgyvenimų pagerėjimą, tačiau stebimi rezultatai, atsitiktinai parinkti pacientams, kuriems buvo skirtas PCSK9 inhibitorius, pasirodė perspektyvūs.
2016 m. Pabaigoje GLAGOV tyrimas parodė, kad iš 968 pacientų, sergančių vainikinių arterijų ligomis (CAD), kurie buvo atsitiktine tvarka suskirstyti į gydymą arba su evolokumabu, ir tik su statinais arba statinu, vartojantiems evolokumabą (vidutiniškai) sumažėjo 1 proc. jų aterosklerozinių plokštelių - gana palankus rezultatas.
Pirmasis pagrindinis tyrimas, skirtas įvertinti PCSK9 inhibitoriaus, FOURIER tyrimo klinikinius rezultatus, buvo paskelbtas 2017 m. Pradžioje. Šis didelis tyrimas, kuriame dalyvavo daugiau kaip 27 000 pacientų, sergančių CAD, vėl randomizavo juos gauti evolokumabą ir statiną, palyginti su statinu. Po vidutinio 22 mėnesių stebėjimo laikotarpio klinikiniai rezultatai evolokumabo grupėje statistiškai reikšmingai pagerėjo, nors ir tik nedaug. Konkrečiai širdies smūgio rizika sumažėjo 1,5 proc., Rizika, kad invazinis gydymas taip pat bus 1,5 proc., O insulto rizika - 0,4 proc. Mirtingumo dažnis nebuvo žymiai sumažintas. Nors yra tikėtina, kad klinikinės naudos dydis pagerės, nes ilgesnius tolesnius laiko tarpus, be to, dokumentais patvirtinama, kad tai įvyks dar kelerius metus.
Šalutinis poveikis su PCSK9 inhibitoriais
Klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo PCSK9 inhibitoriai, daugumai pacientų buvo bent jau šiek tiek šalutinių poveikių - daugiausia odos reakcijų injekcijos vietoje, tačiau nepageidaujamos reakcijos taip pat buvo raumenų skausmas (panašus į raumenų šalutinį poveikį statinams ) ir neurokognityvios problemos (būtent amnezija ir atminties sutrikimas). Pradinėse studijose šis pastarasis šalutinis poveikis buvo maždaug 1 procentas pacientų, atsitiktinai atrinktų į PCSK9 inhibitorių.
Kognityvių problemų dažnumas, nors ir nedidelis, sukėlė kai kurių atsargumo ženklų. Atliekant FOURIER tyrimo pogrupį, žmonėms, vartojantiems evolokumabą ir statiną, reikšmingų kognityvinės funkcijos skirtumų nebuvo, lyginant su žmonėmis, vartojančiais tik statiną. Vis dėlto lieka klausimas, ar vairuojant cholesterolio kiekį iki labai mažo kiekio ilgą laiką gali padidėti pažinimo nuosmukio pavojus, nepriklausomai nuo to, kokie narkotikai yra naudojami. Vėlgi, norint geriau tvarkyti šį svarbų klausimą, reikia ilgesnės trukmės tolesnių veiksmų.
PCSK9 inhibitoriai perspektyvoje
PCSK9 inhibitoriai gali pasirodyti esminiu proveržiu cholesterolio gydymui ir širdies ir kraujagyslių sistemos rizikos mažinimui. Tačiau, nepaisant visų entuziazmo, kurį išreiškė daugelis kardiologų, dabar turėtume viską tinkamai atsižvelgti.
Pirma , nors šiais naujais vaistiniais preparatais širdies ir kraujagyslių sistemos išgyvenamumas gerokai padidėja (palyginti trumpalaikiuose tyrimuose), pagerėjimo mastas iki šiol nėra labai didelis. Reikės ilgesnės trukmės tolesnių veiksmų, kad būtų galima iš tikrųjų sužinoti, kiek naudos šiems vaistams gaminti, ir ypač, ar jie ilgainiui suteiks ilgalaikę mirties išmoką.
Antra , kaip ir visi šiuolaikiniai "dizainerių vaistai" (specialiai pritaikyti molekuliniams tikslams skirti vaistai), PCSK9 inhibitoriai yra labai ir labai brangūs. Jų naudojimas, bent jau pradiniais metais, beveik neabejotinai bus ribojamas žmonėms, kuriems yra labai didelis pavojus ir kurių riziką statinų negalima žymiai sumažinti, pvz., Žmonės su šeimine hipercholesterolemija .
Trečia , nors šiuos vaistus kalbama apie statinų terapijos pakaitalą, turėtume atidžiai pastebėti, kad klinikiniai tyrimai iki šiol juos vartojo be statinų, o ne vietoj statinų. Taigi, mes neturime klinikinių duomenų, kad galėtume mums pranešti, ar jie gali pasirodyti gyvybingi statinų pakaitalai.
Ketvirta , nors iki šiol PCSK9 vaistų saugumo profilis atrodo daug žadantis, lieka neišspręstų klausimų; visų pirma dėl to, ar ilgą laiką vairuojant cholesterolio kiekį labai žemu lygiu, gali būti bent jau iš dalies neproduktyvus, ypač kognityvinės funkcijos atžvilgiu.
> Šaltiniai:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T ir kt. Evolokumabo įtaka koronarinės ligos progresavimui gydant statiną pacientais. "GLAGOV" randomizuotas klinikinis tyrimas. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M ir kt. Alirocumabo efektyvumas ir saugumas mažinant lipidų ir širdies bei kraujagyslių reiškinius. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC ir kt. Evolokumabas ir klinikiniai rezultatai pacientams, sergantiems širdies ir kraujagyslių ligomis. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD ir kt. Evolokumabo veiksmingumas ir saugumas, mažinant lipidus ir širdies ir kraujagyslių reiškinius. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. Mažesnis MTL cholesterolis yra gera, bet kaip ir kam? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.