Susidūrę su tradicinės ŽIV vakcinos kūrimo kliūtimis, pastaraisiais metais mokslininkai daugiau dėmesio skiria natūraliai pasitaikančių imuninių mechanizmų nustatymui, kurie gali padėti organizmui kovoti ar net užkirsti kelią ŽIV infekcijai.
Tokio požiūrio įrodymai yra stiprūs. Pvz., Jau žinome, kad yra asmenų, vadinamų elito valdytojais, kurie gali kontroliuoti ŽIV be narkotikų.
Žvelgdami į šiuos asmenis, mokslininkai sugebėjo atskirti daugelį veiksnių, susijusių su šia natūralia apsauga.
Vienas iš jų yra imuninės baltymų tipas, vadinamas plačiai neutralizuojančiais antikūnais (bNAs) , kurie dažnai būna elito valdikliuose ir skirtingai nuo "tipiškų" antikūnų, kurie gali neutralizuoti plačią ŽIV padermių įvairovę .
2016 m. Lapkričio mėn. Mokslininkai su Nacionaliniu sveikatos institutu paskelbė, kad atrado naują bNAb, vadinamą N6, kuris galėjo neutralizuoti 98 proc. Visų ŽIV štamų ikiklinikinių laboratorinių tyrimų metu. Šis naujasis imuninis agentas, išskirtas iš ŽIV elito reguliatoriaus, pranešė, kad 10 kartų veiksmingesnis žudyti ŽIV nei bet kuris kitas šiuo metu žinomas bNNR.
Visiškai neutralizuojančių antikūnų supratimas
Antikūnai yra Y formos baltymai, kuriuos gamina imuninė sistema, kad padėtų kovoti su ligų sukėlėjais, pavyzdžiui, bakterijomis ar virusais.
Apskritai dauguma žmonių yra planuojami kovoti su vienos rūšies patogenais ir vien tik patogenais - problematiška situacija, nes ŽIV nuolat mutavo ir gali išvengti aptikimo, tiesiog tampa nepripažįstamas apsauginiais antikūnais.
Priešingai, bNNB gali stebėti ŽIV net ir tuo atveju, kai ji morfuojama ir mutuoja, virusas identifikuojamas ne pagal jo struktūrinę konformaciją, bet ir viruso paviršiaus receptorius (vadinamuosius CD4 susirišimo vietas), kurie yra daug mažiau linkę keistis.
Nors bNNB dažniausiai siejasi su elito kontrole, iš tikrųjų jie išsiplės visuose ŽIV užsikrėtusiuose asmenimis, nors ir daug lėčiau.
Daugelyje elito valdiklių bNaB buvimas laikomas įgimtu, tai reiškia, kad jie yra infekcijos metu. Neelektriniuose valdikliuose bNaB paprastai atsiranda per 2-3 metus nuo pradinės infekcijos, iki kokio laiko virusas bus įterptas ląstelėse ir audiniuose, vadinamuose latentiniais rezervuarais , kur jis išliks iš esmės paslėptas nuo imuninės aptikimo.
Mokslininkai dabar tiki, kad jei jie gali paskatinti imuninę sistemą gaminti bNNB "pagal pareikalavimą", jie gali arba užkirsti kelią infekcijai, ar sulėtinti ligos eigą, nesant vaistų ar be jų.
Plačiai neutralizuojančių antikūnų gamtos istorija
Nors mokslininkai pirmą kartą pradėjo identifikuoti bNAb dešimtojo dešimtmečio pradžioje, tik 2009 m. Kai kurie labai veiksmingi kandidatai atkreipė dėmesį į vakcinos tyrėjus. Tarp jų buvo VRC01, bNAb, kuris buvo izoliuotas nuo afroamerikietiško vyro, vėliau buvo įrodyta, kad neutralizuoja 90 procentų visų ŽIV-1 padermių.
VRC01 veikia prie CD4 susiejimo vietos ant viruso paviršiaus, užkertant kelią ŽIV patekti į pažeidžiamą šeimininkę.
Anksti bandymai su gyvūnais, tiriantys VRC01, parodė pažadą, kai primatai buvo švirkščiami antikūnus, įrodančius viruso kontrolę šešių mėnesių laikotarpiu.
Priešingai, žmonių tyrimai iš esmės buvo nuvilti. 2016 m. AIDS klinikinių bandymų grupės tyrimas parodė, kad VRC01 į veną leidžiamos infuzijos, nors ir gerai toleruojamos, mažai palaikė viruso kontrolę dalyviams, kurie buvo išstumti iš savo narkotikų. Keli injekcijos negalėjo pagerinti šių rezultatų.
Naujojo N6 antikūno atradimas laikomas reikšmingu tarp tų, kurie mano, kad tai natūralus VRC01 įpėdinis, tiek jo genetinės kilmės, tiek stiprumo.
Ir yra rimtų įrodymų, patvirtinančių šias nuomones.
Prieš N6, dauguma bNAb kandidatų buvo labai plati, bet šiek tiek stiprus (kaip buvo ir VRC01 atveju) arba labai stiprus, bet mažiau plati. N6, bent jau ikiklinikiniais tyrimais, yra veiksmingas abiejose frontos, neutralizuojant 98% 181 skirtingo ŽIV padermės (įskaitant 16 iš 20 padermių, imuninių nuo kitų savo klasės bNAB).
Didžiąją dalį jo veiksmingumo galima priskirti neįprastą antikūno struktūrą, kuri leidžia išvengti angliavandenių "durų džemų", užkertančių kelią kitiems bNAs prie viruso.
Ar "N6" atvers židinio nuotolį?
Jei N6 galėtų pasiekti tuos pačius rezultatus žmonių tyrimuose, tai būtų pirmasis toks agentas, kuris kompensuotų ŽIV įvairovę tiek individualiu, tiek gyventojų lygmeniu.
Tai nereiškia, kad jis nepasieks tų pačių kliūčių, kurias matė ankstyvieji VRC01 bandymai, kur tiesioginė inokuliacija nepakeitė elito kontrolės pranašumų. Panašiai yra ir mažai įrodymų, leidžiančių manyti, kad imuninė sistema gali gaminti šiuos antikūnus vien tik tokiu kiekiu, kuris yra pakankamas, kad būtų laikomas apsauginiu.
Vieni didžiausių iššūkių, su kuriais susiduria mokslininkai, yra tai, kad vieno bNAb indukcija pasirodė labai sunki. Paprastai, kai mokslininkai bando paskatinti atsaką, organizmas atsakys prieštaringu atsakymu, kuris veiksmingai sumažina poveikį. Iš esmės tai yra kūno "įjungimas stabdžių" į imuninę sistemą, siekiant užtikrinti, kad jis nepakankamai aktyvuos (kaip atsitinka su autoimuninėmis ligomis ) arba nepakankamai aktyvuoja (kaip tai vyksta su imuninę sistemą slopinančiais sutrikimais).
Kitas sudėtingesnis dalykas yra latentiniai rezervuarai, kur ŽIV gali likti apsaugotas nuo aptikimo metų ir net dešimtmečius. Problema yra ta, kad bNNB gali neutralizuoti tik pirmąjį cirkuliuojantį virusą; tuos, kurie yra paslėpti nuo korinių rezervuarų, negali. Tik "spardžius" ŽIV paslėpti, kad bNNB turi galimybę atlikti nuolatinį, sterilizuojantįjį gydymą. Daugelio krypčių strategija, vadinama "kick-kill", šiandien laikoma prioritetine tarp pirmaujančių ŽIV tyrimų grupių.
"BNAb Research" ateitis
Nesvarbu, ar mokslininkai gali įveikti bet kurią iš šių kliūčių, vis dar reikia pamatyti. Žinoma, žinoma, yra tai, kad N6 gerokai pralenkia bet kokias kitas šiuo metu tiriamas bNas, tiek jo plotis, tiek neutralizavimo potencialas.
Dėl savo stiprumo, N6, atrodo, turi pranašumą prieš VRC01 tiek, kiek gali būti švirkščiamas po oda, o ne IV. Be to, jo sugebėjimas neutralizuoti beveik visus ŽIV stilius reiškia, kad jis gali būti naudojamas kaip priemonė infekcijai gydyti ir užkirsti kelią.
Nors į mokslinius tyrimus reikia atkreipti dėmesį atsargiai, ant popieriaus atrodo daug perspektyvių. Kitas etapas išsiplėtė iki bandymų su gyvūnais in vivo , kuris greičiausiai prasidės 2017 m. Pradžioje.
Tuo tarpu, antrojo II etapo tyrimai bus pradėti nuo 2017 m., Tiriant, kaip VRC01 naudojamas kaip ŽIV prevencijos forma (žinoma kaip ŽIV ekspozicijos profilaktika arba PrEP ).
Didelio masto žmogaus tyrimai lems, ar VRC01 gali suteikti apsauginę naudą ŽIV neigiamiems žmonėms, kuriems du intraveninės infuzijos. Pirmasis vyks 24 svetainėse Brazilijoje, Peru ir Jungtinėse Amerikos Valstijose, kuriose dalyvaus 2700 vyrų ir transseksualių asmenų, turinčių seksualinį ryšį su vyrais . Antrasis įdarbins 1500 moterų Botsvane, Kenijoje, Malavyje, Mozambike, Pietų Afrikoje, Tanzanijoje ir Zimbabvėje.
> Šaltiniai:
> Baras, K .; Харрисон, L.; Overtonas, E .; et al. "ACTG 5340: VRC01 poveikis virusinei kinetikai po analitinės gydymo trukmės". Konferencija dėl retrovirusų ir opportunistinių infekcijų (CROI); Bostonas, Masačusetsas; 2016 m. Vasario 22-25 d .; Konferencijos santrauka 32LB.
> Chun, T .; Snelleris, M .; Seamon, C .; et al. "Plačiai neutralizuojančio antikūno VRC01 infuzijos įtaka ŽIV plazmos atsinaujinimui". Konferencija dėl retrovirusų ir opportunistinių infekcijų (CROI); Bostonas, Masačusetsas; 2016 m. Vasario 22-25 d .; Konferencijos abstrakt. 311LB.
> Eroskin, A .; LeBlanc, A .; Weekes, D .; et al. "bNAber: plačiai neutralizuojančių antikūnų duomenų bazė". Nukleino rūgšties tyrimai. 2014 m. Sausio mėn .; 42 (duomenų bazės problema): D1133-1139.
> ŽIV prevencijos tyrimo tinklas (HPTN). "HPTN tyrimai: tyrimo sąrašas - HVTN 704 / HPTN 085 ir HVTN 703 / HPTN 081." Vašingtonas.
> Huangas, J .; Kangas, B .; Ishida, E .; et al. "Identifikavimas CD4-surišančių svetainių antikūnų prie ŽIV, kuris išsivystė beveik pan Neutralizacijos plotis". Imunitetas. 2016 m. Lapkričio 15 d .; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.