Keli strategijos, reikalingos užkirsti kelią infekcijai
ŽIV vakcinų vystymosi istorija buvo pažymėta daugybe nesėkmių ir nusivylimų, kiekvienas akivaizdus "proveržis" kelia dar daugiau iššūkių ir kliūčių įveikti. Dažnai atrodo, kad vienas žingsnis į priekį mokslininkai imasi, nenumatyta kliūtis juos grąžina vienu ar net dviem etapais.
Tam tikrais būdais tai yra sąžiningas vertinimas, nes mes dar turime pamatyti gyvybingą vakcinos kandidatą.
Kita vertus, pastaraisiais metais mokslininkai iš tiesų padarė milžiniškų pastangų, kad geriau suprastų sudėtingą ŽIV infekcijos dinamiką ir organizmo reakciją į tokią infekciją. Taigi, tokia pažanga, kad kai kurie dabar mano, kad vakcina gali būti įmanoma per artimiausius 15 metų (tarp jų Nobelio premijos laureatas ir ŽIV šalininkas Françoise Barré-Sinoussi ).
Nepamirškite, ar tokia vakcina bus prieinama, saugi ir lengvai valdoma ir platinama visame pasaulyje. Bet tai, ką žinome tikrai, yra tai, kad reikia išspręsti keletą pagrindinių kliūčių, jei toks kandidatas kada nors pereis nuo koncepcijos įrodymo etapo.
3 būdai, kaip ŽIV slopina vakcinos pastangas
Svarbiausiu požiūriu pastangas sukurti ŽIV vakcą stabdo pačios viruso genetinė įvairovė. ŽIV replikacijos ciklas yra ne tik greitas (šiek tiek daugiau nei 24 valandos), bet ir linkęs į dažnesias klaidas, sukuriamas mutavusių pačių kopijas, kurios rekombinuoja į naujas štamas , nes virusas perduodamas iš žmogaus į žmogų.
Sukurti vieną vakciną, galinčią išnaikinti daugiau kaip 60 dominatorinių padermių, taip pat daugybę rekombinantinių padermių ir pasauliniu lygiu, tampa dar sudėtingesnė, kai įprastinės vakcinos gali apsaugoti tik nuo nedidelio viruso padermių skaičiaus.
Antra, kova su ŽIV reikalauja tvirto atsako iš imuninės sistemos, o tai vėlgi, kai sistemos nesugeba.
Tradiciškai specializuoti baltieji kraujo kūneliai, vadinami CD4 T-ląstelėmis, inicijuoja atsaką, signalizuojant žudikų ląsteles į infekcijos vietą. Ironiška, kad tai yra pačios ląstelės, kuriomis užkrėstas ŽIV infekcija. Tokiu būdu ŽIV prigimšia organizmo gebėjimą ginti save, nes CD4 populiacija yra sistemingai išeikvota, dėl to gali atsirasti defektų suskaidymas, vadinamas imuniniu išsekimu .
Galiausiai ŽIV likvidavimą stabdo viruso gebėjimas pasislėpti nuo organizmo imuninės gynybos. Netrukus po infekcijos, kol kitas ŽIV laisvai cirkuliuoja kraujyje, viruso pogrupis (vadinamas provirusas ) įsitvirtina paslėptose korinių šventyklose (vadinamos latentinėmis rezervuarais ). Kai šie ląstelės patenka į aplinką, ŽIV yra apsaugotas nuo aptikimo. Vietoj to, kad užkrėsti ir žudyti ląstelę-šeimininkę, latentinis ŽIV paplitimas kartu su šeimininku, jo genetinė medžiaga yra nepažeista. Tai reiškia, kad net jei išlaisvinti laisvą cirkuliuojančią ŽIV, "paslėptas" virusas yra reaktyvumo potencialas ir iš naujo pradedama infekcija.
Kliūtys įveikti
Pastaraisiais metais tapo aišku, kad norint įveikti šias kliūtis reikės daugiapakopės strategijos ir tikėtina, kad vieningas požiūris nepasieks tikslų, reikalingų sterilizuojančiai vakcinai sukurti.
Todėl pagrindinės šios strategijos sudedamosios dalys turėtų būti skirtos:
- būdai neutralizuoti daugybę genetinių ŽIV padermių
- būdai, kaip paskatinti tinkamą imuninį atsaką, reikalingą apsaugai
- būdai, kaip išlaikyti imuninės sistemos vientisumą
- būdai, kaip išvalyti ir nužudyti latentinius virusus
Padaryta pažanga daugelyje šių siūlomų strategijų, kurių efektyvumas ir sėkmė yra nevienodi, ir gali būti apibūdinta taip:
"Plačiai neutralizuojančio" imuninio atsako stimuliavimas
Tarp ŽIV užsikrėtusių žmonių yra asmenų, vadinamų elito valdikliu (EC), kurie natūraliai pasipriešina ŽIV .
Pastaraisiais metais mokslininkai pradėjo identifikuoti specifines genetines mutacijas, kurios, jų nuomone, suteikia šį natūralų, apsauginį atsaką. Tarp jų yra specializuotų gynybinių baltymų, vadinamų plačiai neutralizuojančiais antikūnais (arba bNAs), pogrupis .
Antikūnai gina kūną nuo konkretaus ligos sukėlėjo (patogeno). Dauguma jų nėra labai neutralizuojantys antikūnai, o tai reiškia, kad jie žudo tik vieną ar kelis patogenų tipus. Priešingai, bNNB gali sugadinti plačią ŽIV variantų spektrą - iki 90%, tam tikrais atvejais - tokiu būdu apribojant viruso gebėjimą užkrėsti ir plisti.
Iki šiol mokslininkai dar turi identifikuoti veiksmingas priemones, skatinančias bNaB atsaką į lygius, kuriuose jis gali būti laikomas apsaugotomis, ir kad toks atsakymas greičiausiai tęsis kelis mėnesius ar net metus. Dar sunkiau suvokti tai, kad mes dar nežinome, ar šių bNAs stimuliavimas gali būti žalingas - ar jie gali veikti prieš kūno ląsteles ir paneigti bet kokį naudos gydymą.
Tai sakydama, daug dėmesio skiriama tiesioginiam bNNB infekcijos į žmones, kuriems yra nustatyta ŽIV infekcija. Vienas toks bNAb, vadinamas 3BNC117, ne tik blokuoja naujų ląstelių infekciją, bet ir valdo ŽIV infekuotas ląsteles. Toks požiūris gali vieną dieną leisti alternatyvų ar papildomą požiūrį į gydymą žmonėms, jau užsikrėtusiems virusu.
Imunologinio vientisumo išsaugojimas ar atkūrimas
Net jei mokslininkai sugebėtų veiksmingai skatinti bnAb gamybą, greičiausiai reikės tvirto imuninio atsako. Tai laikomas pagrindiniu iššūkiu, nes pats ŽIV sukelia imuninės sistemos išnykimą, aktyviai žudant "pagalbines" CD4 T-ląsteles.
Be to, organizmo gebėjimas kovoti su ŽIV su vadinamosiomis "žudiku" CD8 T-ląstelėmis palaipsniui mažėja, nes kūnas patiria imuninę išsekimą . Lėtinės infekcijos metu imuninė sistema nuolat reguliuoja save, kad nebūtų pernelyg intensyvi (sukelia autoimunines ligas) arba nepakankamai stimuliuojama (leidžiant patogenams plisti be kliūčių).
Ypač ilgalaikio ŽIV užsikrėtimo metu gali atsirasti deaktyvacija, nes CD4 ląstelės palaipsniui išnaikinamos, o organizmas tampa mažiau pajėgus identifikuoti patogeną (panaši į vėžį sergančių pacientų būklę). Kai tai atsitiks, imuninė sistema netyčia "atitraukia stabdžius" tinkamu atsakymu, todėl vis mažiau sugeba ginti save.
Emory universiteto mokslininkai pradėjo tyrinėti klonuotų antikūnų, vadinamų ipilimumabu , naudojimą, kuris gali "išlaisvinti stabdžius" ir atgaivinti CD8 T-ląstelių gamybą.
Vienas iš labiau entuziastingai gautų tyrimo dalių, šiuo metu atliekamų primatų tyrinėjimuose, apima neįprasto herpeso viruso, kurį vadina CMV, neįgalus "lukštais", į kurį įterpiami SIV (primačio versijos ŽIV) neužkrečiantys fragmentai, . Kai subjektai yra užsikrėtę genetiškai modifikuotu CMV, organizmas reagavo į "piktybišką" infekciją, pagreitindamas CD8 T-ląstelių gamybą, kovodamas su tuo, ką tiki, kad jie yra SIV.
Tai, kas daro CMV modelį ypač įdomu, yra tai, kad herpeso virusas nėra pašalinamas iš organizmo, pavyzdžiui, šalto viruso, tačiau jis nuolat kartojasi. Nesvarbu, ar tai užtikrina ilgalaikę imuninę apsaugą, dar reikia nustatyti, tačiau tai yra įtikinamas koncepcijos įrodymas.
Žalingas ŽIV infekcija ir žudymas
Viena iš didžiausių kliūčių ŽIV vakcinos vystymuisi - tai greitis, per kurį virusas gali nustatyti paslėptus rezervuarus, kad išvengtų imuninės sistemos aptikimo. Manoma, kad tai gali pasireikšti net 4 valandas analinio sekso pernešimo atveju - greitai pereinant nuo infekcijos vietos į limfmazgius iki keturių dienų kitokio pobūdžio seksualinio arba netiesioginio perdavimo .
Iki šiol mes nesame visiškai įsitikinę, ar tokie dideli ar dideli šie rezervuarai yra, ar jų potencialas sukelti viruso atsinaujinimą (ty viruso grąžinimą) tiems, kurie manė, kad jie buvo užkrėsti.
Šiuo metu kai kurie iš labiausiai agresyvių mokslinių tyrimų sričių yra vadinamoji "kick-kill" strategija, kuria naudojamos stimuliuojančios medžiagos, kurios gali "užkirsti" latentinę "ŽIV" iš paslėpimo, tokiu būdu leidžiant antriniam agentui ar strategijai "nužudyti" naujai eksponuotą virusą.
Šiuo atžvilgiu mokslininkai sėkmingai vartojo vaistus, vadinamus HDAC inhibitoriais, kurie tradiciškai buvo naudojami epilepsijai ir nuotaikos sutrikimams gydyti. Nors tyrimai parodė, kad naujesni HDAC vaistai gali "atsibusti" neveikiančiam virusui, nė vienas iš jų dar negalėjo išvalyti rezervuarų ar net sumažinti jų dydį. Šiuo metu tikimės , kad kartu vartosite HDAC ir kitus naujus vaistų agentus (įskaitant PEP005 , naudojamus su saule susijusio odos vėžio gydymui).
Tačiau problemiškesnis yra tai, kad HDAC inhibitoriai gali sukelti toksinį poveikį ir slopinti imuninį atsaką. Dėl to mokslininkai taip pat žiūri į vaistų grupę, vadinamą TLA agonistais, kurie, atrodo, gali paskatinti imuninį atsaką, o ne "sunaikinti" virusą. Ankstyvieji primatai tyrimai buvo perspektyvūs, ne tik išmatuojamo latentinių rezervuarų sumažinimas, bet ir reikšmingas CD8 "žudikas" aktyvacijos padidėjimas.
> Šaltiniai:
> Rubensas, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A.; et al. "ŽIV vakcina: naujausi pasiekimai, dabartiniai kelio blokai ir ateities kryptys". Imunologijos tyrimų žurnalas. 2015 m. Balandžio 25 d .; Tomas 2015 m.; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "ŽIV elito kontrolieriaus tyrimas (MMA-0951)." Rokfelerio universitetas; Niujorkas, NY; 2011 m. Vasario 9 d.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunšveigas, M .; et al. "ŽIV-1 terapija su monokloniniu antikūnu 3BNC117 sukelia imuninį atsaką prieš ŽIV-1." Mokslas. 2016 05 05; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R.; O'Connor, R.; Mueller, S .; et al. "Histono deacetilazės inhibitoriai neigiamai veikia ŽIV infekuotų ląstelių eliminaciją citotoksiniais T limfocitais . " PLoS patologai . 2014 m. Rugpjūčio 14 d .; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Santra, S .; Vandergrift, N .; et al. "Toll-like receptoriai 7/8 (TLR7 / 8) ir TLR9 agonistai bendradarbiauja, norėdami sustiprinti atsaką į ŽIV-1 antikūnų gaubtą" Reusus Macaques "." Virologijos leidinys. 2014 m. Kovo mėn .; 88 (6): 3329-3339.