EML4-ALK dėl plaučių vėžio ir Crizotinibo vaidmens
Jei gydytojas nurodė, kad turite ALK persiorientaciją ar ALK teigiamą plaučių vėžį, galite jausti, kad esate šalyje, kuri kalba be kalbos vartotoja. Kas yra ALK, kaip dažnai yra ALK pertvarka ir kaip gydomi žmonės, kuriems yra ALK teigiamas plaučių vėžys?
ALK mutacijos apibrėžimas
ALK pertvarka yra geno anomalija, kuri gali pasireikšti vėžio ląstelėse, tokiose kaip plaučių vėžio ląstelės.
Greita apžvalga: genai yra mūsų DNR chromosomų dalys, kurios koduoja tokius dalykus kaip akių spalva ir plaukų spalva. Jie taip pat yra planas, pagal kurį koduojami baltymai, kurie vykdo procesus, kurie neleidžia mūsų organizmams sklandžiai veikti arba sukelti ląstelių dalijimąsi ir augimą.
Vėžio ląstelės yra ląstelės, kurioms būdingos kelios genų mutacijos - genų pokyčiai - vykstant vėžio ląstelėms. Kaip ir žmonės, kiekvienas vėžys yra skirtingas ir turi skirtingas mutacijas ir genetinius pokyčius. Šie mutavusieji genai, savo ruožtu, koduoja baltymus, kurie yra nenormalūs ir atlieka nenormalias funkcijas, pvz., Skatina vėžio augimą.
2007 m. Nustatyta ALK mutacija yra mutacija geno, vadinamo ALK (anaplastinės limfomos kinazės). Tiksliau sakant, ši mutacija iš tikrųjų yra genų pertvarka - dviejų genų, žinomų kaip ALK ir EML4 (su echinoderm mikrotuvauliams siejamas baltymas kaip ir 4.) Šis nenormalus genas (sintezinis genas), savo ruožtu, koduoja nenormalų baltymą, vadinamą tirozino kinaze (yra daugybė rūšių tirozino kinazių).
Tyrozino kinazės yra fermentai (baltymai), kurie veikia kaip cheminiai pasiuntiniai, siunčiantys signalus į ląstelių augimo centrą, kuris sako, kad ląstelė dalijama ir dauginama. Paprastai tirozino kinazės "diskai" arba diktuoja vėžio augimą (tokios mutacijos kaip EML4-ALK sintezės genas yra žinomi kaip "vairuotojo mutacijos").
Įspūdinga šio atradimo dalis yra tai, kad dabar kai kurie vėžio atvejai gali būti gydomi tirozinkinazės inhibitoriais, vaistais, kurie blokuoja tirozinkinazę (šiuo atveju sintezės baltymą EML4-ALK) ir slopina vėžio augimą, užblokuojant signalus, kurie nurodo ląstelę padalinti. Iš esmės kontroliuodamas vėžio "išjungimo" jungiklį, šie vaistiniai preparatai pagerino kai kurių žmonių, sergančių vėžiu, gyvenimą, kurie turi ALK mutacijas.
Kai kurie žmonės yra susipažinę su kita mutacija, rasta kai kuriems žmonėms, sergantiems nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, vadinamą EGFR mutacija . Ši mutacija taip pat sukelia nenormalių tirozino kinazės baltymų susidarymą, o EGFR tirozinkinazės inhibitorius Tarceva (erlotinibas) prailgina daugelio žmonių, sergančių plaučių vėžiu, gyvenimą, kuris dėl šios mutacijos yra teigiamas navikas.
Toliau pateikiamuose straipsniuose kalbama apie vėžio ląstelių mutacijų vaidmenį:
Kas yra ALK teigiamas plaučių vėžys?
ALK teigiamas plaučių vėžys susijęs su žmonėmis, sergančiais plaučių vėžiu, kurie testuoja teigiamus ALK mutacijas (EML4-ALK sintezės geną). Ši mutacija yra trijų-penkių procentų žmonių, sergančių nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu . Iš pirmo žvilgsnio tai gali atrodyti kaip nedidelis skaičius, tačiau, atsižvelgiant į didžiulį žmonių, kuriems diagnozuota plaučių vėžys kiekvienais metais JAV (prognozuojama, kad 2017 m. Bus daugiau nei 200 000), skaičius iš tiesų yra gana didelis.
Ar ALK pertvarkymai matomi tik plaučių vėžyje?
Šis EML4-ALK sintezės genas taip pat yra kai kuriems žmonėms, sergantiems neuroblastoma ir anaplastine didelės ląstelių limfoma .
Mutacijos aiškinimas vėžiu sergantiems žmonėms
Klaidinantis ir svarbus dalykas yra tai, kad EML4-ALK sintezės genas nėra paveldima mutacija, tokia kaip BRCA1 ir BRCA2 mutacijos kai kuriems krūties vėžiui sergantiems žmonėms (ir kai kurioms kitoms vėžio formoms). Žmonėms, sergantiems EML4 teigiamu plaučių vėžiu -ALK sintezės genas nebuvo gimęs iš ląstelių, turinčių šią mutaciją, ir nepaveldė tendencijos šiai mutacijai iš savo tėvų. Vietoj to, tai yra įgyta mutacija , kuri kai kuriose vėžio ląstelėse vystosi kaip vėžio vystymosi dalis.
Diagnozė
ALK mutacija yra diagnozuota dėl naviko imties molekulinio profiliavimo . Atliekant šį tyrimą svarbu gauti pakankamą audinių kiekį iš plaučių biopsijos ar plaučių vėžio chirurgijos. Tyrėjai taip pat ieško būdų nustatyti, ar ALK mutacija yra prieš atliekant genetinius tyrimus, ar gali pakeisti genetinius tyrimus. Galima pateikti keletą dalykų, kurie rodo ALK mutaciją:
- Kraujas. Bandymas, vadinamas CEA (carcinoembryonic antigenas), linkęs būti neigiamas žmonėms, sergantiems ALK mutacijomis.
- Radiologija. Vienu tyrimu, ALK teigiami navikai pasirodė tvirti ir neturėjo kažko, vadinamo šlifuoto stiklo išvaizda. Priešingai, 50 proc. Tų, kurie neturėjo mutacijos, turėjo radiologinius tyrimus su šlifuoto stiklo išvaizda.
Tačiau šiuo metu molekulinis profiliavimas (genetinis testavimas) tebėra geriausias testas ir yra rūpestingumo standartas.
Kas gali būti ALK mutacija?
Plaučių vėžio formos mutacijos skiriasi priklausomai nuo plaučių vėžio tipo . EML4-ALK sintezės genai yra dažniausiai pasitaikantys žmonėms, kurių nesmulkiųjų ląstelių plaučių vėžys yra plaučių adenokarcinoma . Tuo remdamasis, retais atvejais ALK pasireiškė žmonėms su plaučių plokščiosios ląstelės karcinoma (kita nesmulkialąstelinio plaučių vėžio forma) ir smulkialąsteliniu plaučių vėžiu .
Taip pat yra tam tikrų žmonių, kurie greičiausiai turi ALK sintezės geną. Tai apima jaunesnius pacientus, žmones, kurie niekada nerūkė (arba labai rūkė), moterys ir tos, kurios yra Rytų Azijos etninės kilmės . Neseniai atliktame tyrime buvo nustatyta, kad pacientai, jaunesni kaip 40 metų, EML4-ALK sintezės geno teigiamai veikia beveik 50 procentų laiko (skirtingai nuo 3 iki 5 procentų visų amžiaus grupių žmonių, sergančių plaučių vėžiu).
Kas turėtų būti išbandytas dėl ALK mutacijos (pertvarkymo)?
Kelios organizacijos dirbo kartu, siekdamos parengti gaires dėl to, kam turėtų būti išbandyta ALK mutacija. Buvo sutarta, kad visiems pacientams, sergantiems pažengusios pakopos adenokarcinoma, reikia tirti ir ALK, ir EGFR mutacijas, nepriklausomai nuo lyties, rūkymo istorijos, kitų rizikos veiksnių ir rasės.
Vienas apribojimas yra tas, kad kai kuriuose navikuose yra sričių, kurios, atrodo, yra skirtingos plaučių vėžio rūšys. Pavyzdžiui, vienoje biopsijos dalyje esantis audinys gali atrodyti kaip adenokarcinoma, o audinys kitoje biopsijos dalyje gali atrodyti kaip smulkialąstelinis plaučių vėžys.
Yra keletas išimčių, kurias gali padaryti gydytojai šioms gairėms. Pvz., Testavimas gali būti rekomenduojamas tiems, kurie niekada nerūkė, net jei jų plaučių vėžio tipas nėra adenokarcinoma. Šios gairės greičiausiai pasikeis, nes sužinosite daugiau apie šias mutacijas, o kitos mutacijos yra aptiktos ir tolesnės gydymo būdai.
Kaip gydomas ALK teigiamas plaučių vėžys?
Nors 2007 m. Buvo atrasta ALK perorientacija į plaučių vėžį, gydymas (dabar keturi) žmonėms, kuriems yra ši mutacija (taip pat yra metastazavusio plaučių vėžio), jau patvirtino FDA. Šis FDA patvirtinimas - tik 4 metai po pertvarkymo atradimo - yra įdomus tarp plaučių vėžio gydymo būdų, kurie per pastaruosius kelis dešimtmečius nepadidino išgyvenimo.
Pradėkime nuo pirmųjų patvirtintų vaistų, o tada paminėsime papildomus vaistus, kurie jau buvo patvirtinti tiems, kurie turi ALK pertvarkymus
Kaip tai veikia ? Vaistas - Xalkori (krizotinibas) yra tirozinkinazės inhibitorius. Tokiu atveju Xalkori jungiasi prie tirozino kinazės receptoriaus plaučių vėžio ląstelių paviršiuje ir slopina nenormalų ALK baltymą. Paprastesnis būdas suprasti tai yra galvoti apie tirozino kinazės receptorių kaip užraktą ir tyrozino kinazės baltymą (pagamintą nenormalaus geno) kaip raktą. Žmonės su ALK mutacija turi nenormalų raktą. Kai raktas yra "įdėtas", signalai siunčiami į augimo centrą, kad ląstelės dalytųsi be sustabdymo. Tokie vaistiniai preparatai, kaip "Xalkori", blokuoja skylę - tarsi panaši į tai, kad pripildėte betoną savo durų raktui. Kadangi raktas (nenormalus baltymas) negali patekti į užraktą (rištis su receptoriumi), ląstelės dalijimasis ir augimo signalas niekada nepasiekia kontrolės stoties ir ląstelių dalijimas (auglio augimas) yra sustabdytas.
Kaip tai gerai veikia? Tyrimai parodė, kad gydant Xalkori, išgyvenamumo be ligos progresavimo mediana yra nuo 7 iki 10 mėnesių. Yra maždaug 50-60% atsako į vaistą. Tai gali pasirodyti nepaprastai dramatiška, ypač kai tai susiję su kai kurių kitų vėžio formų gydymu, tačiau svarbu pažymėti, kad šių tyrimų žmonės jau gavo ir nepavyko ankstesnės chemoterapijos, o numatomas atsakas į tradicinę chemoterapiją būtų tik apie 10%, o vidutinis išgyvenamumas be ligos progresavimo maždaug 3 mėnesius.
Nors reakcija su Xalkori yra geresnė nei naudojant standartinę chemoterapiją, tyrimai neatskleidė, kad Xalkori padidina bendrą išgyvenamumą . Tačiau, nors išlikimas yra svarbus, gyvenimo kokybė taip pat yra svarbi. Vėlesnio vėžio progresavimo tikimybė sumažina simptomus, susijusius su vėžiu, ir iš tiesų Xalkori gydomiems pacientams buvo mažiau simptomų, susijusių su jų plaučių vėžiu (mažiau dusulys , krūtinės skausmas ir nuovargis). Taip pat neaišku, ar šis tyrimas buvo tiksliai įvertintas išgyvenamumas, nes šio tyrimo metu žmonėms buvo leidžiama "kirpti" ir naudoti kitą gydymą, jei jų simptomai pasikeitė. Daugiau žmonių sustojo chemoterapija ir perėjo į krizotinibą, nei kitaip.
Kadangi Xalkori buvo patvirtintas, buvo patvirtinti kiti vaistai ALK teigiamam plaučių vėžiui gydyti. Jie apima:
- Zikadija (ceritinibas)
- Alektinibas (alencensa)
Be to, buvo patvirtinta nauja vaistų, skirtų ALK teigiamam plaučių vėžiui gydyti, Alunbrig (brigatnibas), patvirtinta 2017 m. Balandžio 28 d.
Dabartiniu metu manoma, kad alektinibas išgyvena be ligos progresavimo ilgiau, nei krizotinibas (25,7 mėnesiai ir 10,4 mėnesiai), ir turi mažiau šalutinių reiškinių. Tuo remdamasis, svarbu pasikalbėti su savo onkologu, kuris iš šių vaistų labiausiai tinka jums.
Svarbu nepamiršti, kad tirozino kinazės inhibitoriai nėra plaučių vėžio gydymas , o kažkas, dėl kurio auglys gali būti "nuolat tikrinamas", nes diabetu gydomas vaistas gali kontroliuoti ligą, bet neužgydyti. Tikimasi, kad ateityje plaučių vėžys, bent jau kai kurie tipai su tam tikromis mutacijomis, gali būti gydomi kaip kitos lėtinės ligos, tokios kaip diabetas.
Atsparumas
Deja, nors daugiau nei pusė žmonių gerai reaguoja į gydymą, pasipriešinimas beveik visada vystosi laikui bėgant ir vaistas praranda efektyvumą. Žmonėms, kuriems atsiranda atsparumas, vis dar yra galimybių. 2013 m. Žmonėms, sergantiems ALK teigiamu plaučių vėžiu, atspariu krizotinibui, Alektilibui buvo suteiktas persilaužimas. 2014 m. Kovo mėn. FDA suteikė kitokį vaistą - Zykadia (ceritinibą). Pradinis Zykadia atsako dažnis buvo panašus į Xalkori. Be to, daugelis žmonių, kurie pasireiškė Xalkori pasipriešinimui, atsakė į "Zykada". Klinikinių tyrimų metu žmonėms, kuriems pasireiškia atsparumas, tiriami nauji vaistai, o kai kurie tyrėjai tikisi, kad ateityje pacientai gali būti gydomi šiais vaistiniais preparatais, kai pasireiškia atsparumas.
Be to, auglys dažnai keičiasi (kuriant naujas mutacijas) laikui bėgant. Kartais medikamentas, skirtas kitiems gydomiems mutacijoms (pvz., EGFR), gali veikti net tuo atveju, jei navikas iš pradžių nebuvo teigiamas dėl EGFR mutacijos. Tikimasi, kad artimiausioje ateityje galėsime gydyti plaučių vėžį - bent jau šį potipį - taip, kaip mes gydome kitas lėtines ligas.
Kuris narkotikas yra geriausias?
Šiuo metu vyksta klinikiniai tyrimai, bandantys sužinoti daugiau apie tai, kuris iš keturių dabar galimų vaistų veikia geriausiai. Yra keletas įrodymų, kad naujesni vaistai (tiek su ALK pertvarkymu, tiek su kitomis mutacijomis) gali geriau gydyti metastazes smegenyse. Dėl smegenų ir smegenų užkietėjimo barjero buvimo, serijiniai sandarūs kapiliarai, kurie neleidžia daugybei toksinų (įskaitant chemoterapiją ir tikslinę terapiją) patekti į smegenis, daugelis vaistų, kuriuos šiuo metu galime gydyti plaučių vėžiu, nėra veiksmingi prieš smegenis metastazės. Tiems, kurie turi tik keletą metastazių smegenyse, stereotakinė smegenų spindulinė terapija (SBRT) arba elektroninis peilis siūlo galimybę gydyti šias problemas, tačiau idealiai ateityje turėsime vaistų, kurie taip pat gali padėti išspręsti šią problemą.
Įspėjimas apie Vitamin E papildai
Visada atsargiai informuokite žmones apie bet kokių papildų vartojimą vėžio gydymo metu, prieš tai nedelsdami kreipkitės į onkologą, ir tai yra svarbu, jei vartojate krizotinibą (ir galbūt kitą tikslinę terapiją). 2018 m. Buvo nustatyta, kad vitamino E komponentas, vadinamas a-tokoferolu, gali labai pakenkti gydymui krizotinibu. Vitaminas E (arba bent jau šis komponentas) susilpnino krizotinibo aktyvumą, taip pat slopina vėžinių ląstelių mirtį dėl krizotinibo. Tai pasirodė tiktai a-tokoferolio, o ne kito vitamino E komponento, tokio kaip y-tokoferolis. Tuo tarpu daugelis vitamino E papildų ir kitų vitaminų papildų, kurių sudėtyje yra vitamino E, dažnai turi a-tokoferolą kaip pagrindinį ingredientą.
Gydymo šalutinis poveikis
Kaip ir daugelio vėžio gydymo būdų, tokie vaistai kaip Xalkori turi šalutinį poveikį. Laimei, daugelis iš jų yra daug švelnesni nei žmonės tradicinės chemoterapijos metu. Dažniausiai Xalkori vartojamų simptomų yra regos sutrikimai, viduriavimas, pykinimas, dusulys ir nenormalūs kepenų funkcijos tyrimai. Pastebėtas retas, bet sunkus šalutinis poveikis - intersticinės plaučių ligos, kuri gali būti mirtina, raida.
Ateitis
ALK sintezės genas yra tik viena iš daugelio plaučių vėžio ląstelių mutacijų. Tikimasi, kad, nes jie bus geriau suprantami, bus sukurtos naujos tikslinės gydymo priemonės, kurios ne tik neutralizuos atsparumą, bet ir nukreiptų į kitus vėžio ląstelių anomalijas (vairuotojų mutacijas). Kalbant apie krizotinibą, manoma, kad vaistas taip pat gali padėti kai kuriems žmonėms, kurie neturi ALK sintezės geno, bet turi kitų nenormalių tirozino kinazės genų (tokių kaip ROS1 pertvarka ).
Galutinės pastabos
Norint naudoti vaistus, kurie taiko tokias mutacijas kaip ALK, žmonės, serganti plaučių vėžiu, turi būti ištirti dėl mutacijos. Nors rekomendacijose rekomenduojama atlikti tyrimus visiems, turintiems pažangiosios adenokarcinomos, ir šios technologijos naudojimas vis didėja, vis dar yra daug žmonių, kuriems niekada nebuvo siūloma atlikti tyrimą.
Tai yra keletas priežasčių. Viena iš jų yra tai, kad tai yra labai sparčiai besikeičianti medicinos sritis, o gydytojas negali būti kiekvieno naujo tyrimo rezultatas. Užduoti klausimus. Atlikite truputį tyrimą (arba turite draugą ar mylimą žmogų, kuris tiria jūsų navikas.) Apsvarstykite galimybę gauti antrą nuomonę vėžio centre, kuris mato didelį plaučių vėžiu sergančių pacientų skaičių.
- Kaip pasirinkti plaučių vėžio gydymo centrą
- Pirmieji žingsniai, kai neseniai diagnozuojate plaučių vėžį
- Kaip pasisakyti už save su vėžiu
Kitas rūpestis yra kaina. Naujesni vaistiniai preparatai, kuriais siekiama nukreipti vėžio ląstelių anomalijas, dažnai būna kieta kaina. Tačiau yra galimybių. Tiems, kurie neturi draudimo, yra vyriausybė, taip pat privačios programos, kurios gali padėti. Tiems, kuriems yra draudimas, pagalbos programos gali padėti padengti išlaidas. Kai kuriais atvejais vaisto gamintojas gali tiekti vaistus mažesnėmis sąnaudomis. Svarbu, kad kaip klinikinio tyrimo dalyvis , vaistai, taip pat biuro apsilankymai dažnai teikiami nemokamai.
Kaip paskutinę pastaba, nesvarbu, kiek mokėsi iš savo medicinos komandos, nėra nieko panašaus į klausimą iš žmonių, kurie iš tikrųjų ten buvo ir gavo gydymą, kurį galbūt gausite. Pažiūrėkite paramos grupes žmonėms, sergantiems plaučių vėžiu, ir paklauskite, ar kas nors turi ALK mutaciją. Kai kuriose organizacijose, pvz., "LUNGevity", yra suderinama paslauga ("LUNGevity LifeLine"), kurioje jie gali netgi suderinti jus su asmeniu, sergančiu plaučių vėžiu, kuris turi panašų tipą ir auglio būseną.
> Šaltiniai:
> Amerikos vėžio tyrimų asociacija. Naujos išvados Atvirų durų racionalios plaučių vėžio gydymo strategijos. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Alk-teigiamų nesmulkialąstelinių plaučių vėžio gydymas. Patologijos ir laboratorinės medicinos archyvas . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. ALK / EML4 Fusion Gene gali būti rastas gryname plaučių karcinoma. Torakinės onkologijos žurnalas . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Atsparumo krizotinibui mechanizmai pacientams, turintiems ALK geno pertvarkytą nesmulkialąstelinį plaučių vėžį. Klinikinių vėžio tyrimų duomenys . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Molekulinis genetinis testavimas dėl plaučių adenokarcinomų: praktinis požiūris į kliniškai reikšmingas mutacijas ir translokacijas. Klinikinės patologijos leidinys . 2013 m. Birželio 25 d. ("Epub" prieš spausdinimą).
> Forde, P. ir C. Rudin. Crizotinibas gydant nesmulkialąstelinį plaučių vėžį. Ekspertų nuomonė farmakoterapijoje . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, plaučių vėžys ir individualizuota terapija: ateities perspektyva? . Nacionalinio vėžio instituto leidinys . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Įgytos krizotinibo rezistencijos mechanizmai ALK pertvarkytose plaučių vėžio formose. Mokslas Translational Medicine . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Du nauji ALK mutacijos pasisavina atsparumą ALK inhibitoriui Alektinibui. Klinikinių vėžio tyrimų duomenys . Paskelbta "OnlineFirst" 2014 m. Rugsėjo 16 d.
> Kim, S. et al. ALK pertvarkyto plaučių vėžio genetinių pokyčių, susijusių su įgyta krizotinibo rezistencija, heterogeniškumas. Torakinės onkologijos žurnalas . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Molekulinės analizės gairės, skirtos plaučių vėžio pacientams atrinkti EGFR ir ALK tyrozino kinazės inhibitoriams: JAV patologų kolegijos, Tarptautinės plaučių vėžio tyrimo asociacijos ir Molekulinės patologijos asociacijos gairės. Molekulinės diagnostikos leidinys . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. ir kt. Didelis genų pakitimų paplitimas jaunų pacientų, sergančių plaučių vėžiu. Krūtinės ląstos žurnalas . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinibas gydant ALK pertvarkytą nesmulkialąstelinį plaučių vėžį: sėkminga istorija, į kurią įeina antrojo dešimtmečio molekulinė terapija onkologijoje. Onkologas . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A., ir M. Krzakowski. Crizitinibu gydant nesmulkialąstelinę plaučių karcinomą. Šiuolaikinė onkologija (Poznė) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Ausinių pacientų, sergančių plaučių adenokarcinoma, nerekomenduojančių moterų vairuotojų mutacijų analizė. Ląstelių biochemija ir biofiziologija . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinibas, palyginti su chemoterapija išplėstiniame ALK teigiamame plaučių vėžyje. Naujosios Anglijos medicinos žurnalas . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Kolorado universiteto vėžio centras. ALK teigiamas plaučių vėžys pasireiškia atsparumu krizotinibui - dabar ką? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. ir kt. Pagrindinis vitamino E komponentas, a-tokoferolis, slopina Crizotinibo prieš ląstelių aktyvumą prieš transformuojamas EML4-ALK ląsteles. Europos farmakologijos žurnalas . 2018 vasario 11 d. ("Epub" prieš spausdinant).